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儿童支原体肺炎的药物治疗方法

 春天使 2017-11-15



HAOYISHENG导语

       肺炎支原体(MP),是已知能独立生活的介于细菌和病毒之间的最小病原微生物,主要通过飞沫传播,常可引起小儿呼吸道疾病。据报道,肺炎支原体肺炎(MPP),约占儿童和青少年社区获得性肺炎的10~40%,其中5岁以上儿童约占20%。

一、儿童支原体肺炎的临床症状

1、发热:支原体肺炎急性期大多伴有发热,热峰在38~39℃,热型不规则,发热大部分在1周以上,以1~2周多见。

2、咳嗽:支原体肺炎的咳嗽初为干咳,后为刺激性、顽固剧咳或百日咳样的咳嗽,少量黏液痰或无痰,偶有咯血,年长者可诉咳嗽引起胸骨后疼痛。

3、喘息:支原体作为一种特异性抗原,可刺激机体产生特异性IgE,引起机体变态反应,促使炎症细胞释放介质,致患儿喘息发作。

4、胸片:支原体肺炎肺部体征不明显,所有患儿均有X线平片和CT肺部异常改变。发热在48小时以上的患儿,需注意感染发展至肺部的可能,必要时摄胸片以明确诊断。

二、实验室检查

MPP患儿的白细胞计数多正常或轻度升高,此有别于一般细菌性肺炎,但C反应蛋白(CRP)常常有不同程度的增高,可与病毒性肺炎相鉴别。

难治性支原体肺炎(RMPP)患儿外周血常规白细胞总数、CRP、血沉均明显高于普通型MPP。有研究分析认为,CRP>40mg/L(参考值<8mg/L)是RMPP的相关危险因素。

三、药物治疗

1、大环内酯类抗菌药

目前治疗儿童MPP的首选药物为大环内酯类抗菌药物,常用的有红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等。其中阿奇霉素使用剂量小、每日仅需1次用药,已成为治疗MPP首选。

(1)红霉素

常用剂量为20~40mg/kg.d,分3~4次静脉滴注或口服。

红霉素对清除支原体肺炎呼吸道的症状和体征明显,但消除体内携带的MP效果不明显,且由于患儿难于耐受其胃肠道及其他不良反应,限制了红霉素的临床应用。故目前临床常用的药物为阿奇霉素。

(2)阿奇霉素

对于6个月以上的患儿,通常口服剂量为10mg/kg.d,1次/d,连服3d;或者首日剂量10mg/kg.d,然后5mg/kg.d,连续用药4天。

对<6 个月的儿童,使用阿奇霉素尤其是静脉制剂的使用需慎重。

若静脉滴注给药,药液浓度为1mg/ml时滴注时间应为3小时,浓度为2mg/ml时滴注时间应为1小时,滴注液浓度不得高于2mg/ml。

(3)序贯疗法

  • 红霉素序贯疗法:静脉使用红霉素20~40mg/kg.d,5~7天后改用口服新型大环内酯类药物(如阿奇霉素、克拉霉素)2~3周。

  • 阿奇霉素序贯疗法:先静脉滴注阿奇霉素10mgkg.d,1次/d,至少2日。静脉给药后口服阿奇霉素,1次/d。静脉及口服共计疗程 7-10 日。

  • 红霉素-阿奇霉素序贯疗法:先静脉滴注红霉素10天左右,然后口服阿奇霉素3天,停4天,7天为1个疗程。根据病情变化情况,按此方案重负2~4次。

已知阿奇霉素在细胞内浓度高,细胞外浓度低。有学者提出存在支原体血症时,选择红霉素-阿奇霉素序贯治疗可能更有效。

目前为止,临床上应用大环内脂类抗生素序贯治疗MP还没有统一标准,均为经验性治疗。

2、头孢菌素类抗生素

虽然头孢菌素类抗生素对缺乏细胞壁的MP无效,但有研究表明,在难治性肺炎支原体肺炎((RMPP)治疗时,加用头孢菌素类疗效优于单用大环内酯类,可能与RMPP存在混合细菌感染有关。

MP感染后损伤气道黏膜上皮和黏液-纤毛系统的同时,还可继发其他细菌、病毒的感染。CRP明显升高一般认为存在细菌感染。

3、米诺环素

在临床工作中,对于大环内酯类抗菌药物治疗72h仍无明显改善的支原体肺炎患者,应考虑大环内酯耐药菌株感染的可能。若无明确禁忌证,可以换用四环素类抗菌药物进行治疗。

2004年日本批准米诺环素颗粒(常用量为50mg/kg.d)可用于≥8岁对大环内酯类抗菌药物治疗无效或无法使用的MP感染患儿。

在美国及欧盟应用米诺环素治疗儿童MP感染尚未许可,目前仅推荐使用多西环素。

4、利福平

近年来MP对大环内酯类耐药率越来越高,对于单用大环内酯类抗生素效果不佳者可考虑联合利福平进行治疗。

利福平是临床常用的抗结核药物,与大环内酯类抗生素共同作用在蛋白质合成的不同阶段,因而对MP存在协同的抑菌作用。

研究认为,难治性肺炎支原体肺炎((RMPP)患儿,小剂量短疗程联合应用利福平的疗效较单一应用红霉素或阿奇霉素为佳。

5、糖皮质激素

鉴于MP感染的组织损伤包括直接、免疫和炎性介质等损伤,当MPP患儿出现肺不张、肺间质纤维化、支气管扩张、或有肺外并发症时,可以应用糖皮质激素已基本达成共识。

国内关于激素治疗RMPP的用量及疗程不一,多为甲波尼龙2mg/kg.d,初始一般应用3d,体温正常、实变和胸腔积液好转以及炎性指标下降时逐渐减量,病情稳定时停用。

国外报道对于口服(1mg/kg·d)剂量泼尼松无效的RMPP患者改用(10mg/kg·d)的甲基泼尼松龙连续静脉点滴2~3d,患儿临床症状及影像学表现在治疗后数天内均获得明显改善,且无相关明显并发症发生。

6、丙种球蛋白

相对于正常儿童,先天性低丙种球蛋白血症的患儿更易发生MP感染,且病情易迁延,并可能引起关节疼痛、皮肤损害、肾炎等肺外表现。

丙种球蛋白400mg/kg.d,静脉滴注3~5天,与大环内酯类药物联用可获确切疗效。

目前认为,对于合并呼吸道病毒感染且CRP水平较低的RMPP患儿,如缺乏其他有效抗病毒治疗时,可考虑使用静脉滴注丙种球蛋白进行治疗。

对于多种因素影响下小剂量(2mg/kg·d)的甲泼尼龙治疗无效的RMPP患儿,除了增加激素剂量外,合并使用丙种球蛋白有助于提高临床疗效。


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治疗儿童支原体肺炎:阿奇霉素为什么要停 4 天?


肺炎支原体是儿童社区获得性肺炎的重要病原体之一。小儿支原体肺炎又称为原发性非典型肺炎,占到住院儿童社区获得性肺炎的 10%~40%。大环内酯类药物成为肺炎支原体治疗的首选。


其中,阿奇霉素在药效学、药动学、不良反应方面有着其他药物无法比拟的优势,成为治疗儿童支原体肺炎的首选药物。


阿奇霉素在治疗儿童支原体肺炎时,临床有的用 3 天,停 4 天,有的用 5 天,停 4 天,再重复第 2 疗程。临床为什么要停 4 天,而不是连续应用呢?


我们根据阿奇霉素的药动学、药效学、不良反应及细菌耐药特点来分析一下为什么要停 4 天。


阿奇霉素是具有 15 元氮杂内酯环的半合成大环内酯类抗生素。化学结构系在红霉素 A 内酯环的 9a 位上内插一个含有取代甲基的氮原子,经修饰后成为新一代的大环内酯类抗菌药物。由于化学结构的改变, 使药物有较好的抗菌特性、药动学特性和治疗效果。



1. 药动学特点 - 半衰期长



  • 阿奇霉素在组织中分布广,代谢慢,组织内药物半衰期可达 68 小时;


  • 研究发现,使用阿奇霉素 3~5d 后,第 12d 时在巨噬细胞及白细胞内仍可以检测到阿奇霉素。巨噬细胞可以把阿奇霉素转运到机体的炎症部位,所以阿奇霉素的组织渗透性较强,而且在组织与细胞内的阿奇霉素水平能远远超过同期血浓度的 10~100 倍,感染部位的阿奇霉素水平是非感染部位的 6 倍,特别是在肺组织中水平较高且作用时间持久;


  • 因此,服药 3 天后,即使停用,阿奇霉素依然能在体内持续作用 3~4 天。



2. 药效学特点 - 抗菌药物后效应



  • 与其他抗菌药物如青霉素类、头孢菌素类不同的是,阿奇霉素药具有明显的「抗菌药物后效应」;


  • 所谓抗菌药物后效应,就是指停用抗菌药物后,药物的血药浓度即使低于最低抑菌浓度(MIC),而细菌仍在一定时间内处于被抑制状态,不能生长;


  • 虽然从表面上看应用阿奇霉素 3 天后停掉了,但实际上在停药后,病原体仍旧处于被抑制状态。



3. 不良反应特点 - 减少用药时间,降低胃肠道反应



  • 由于肺炎支原体肺炎具有较长病程,通常可持续 3 周时间,甚至更长。并且阿奇霉素的胃肠道反应和用药时间成正相关;


  • 加上患儿治疗依从性比较差,长期连续静脉滴注治疗,患儿容易出现严重的胃肠道不良反应,还伴有穿刺处疼痛、皮疹、静脉炎等症状;


  • 因此,用 3 天,停 4 天可减少阿奇霉素的不良反应。



4. 细菌耐药特点 - 连续用药,易产生耐药



魏玮等曾经对阿奇霉素连续和间歇给药治疗支原体肺炎的疗效及耐药性进行了研究:


  • 结果发现用药 3d 后 MIC 值有升高的趋势, 但并无统计学意义;


  • 用药 12d 后,连续给药组 MIC 值却有明显升高,而此时血药浓度已低于 MIC 值,进而增加了产生耐药支原体肺炎的风险。


综上所述,阿奇霉素治疗儿童支原体肺炎时停用 4 天,无论是从用药的安全性、经济性、依从性、耐药性都要优于连续给药,并且疗效相当。


因此,《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识 (2015 年版)》里面阿奇霉素用法为:10 mg/(kg·d),每天 1 次,轻症 3 天为 1 个疗程, 重症可连用 5~7 天,4 天后可重复第 2 个疗程(但对于婴儿,阿奇霉素的使用尤其是静脉制剂的使用要慎重)。

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