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*仅供医学专业人士阅读参考 阿奇霉素耐药怎么办？先看看这个案例肺炎支原体肺炎患儿，阿奇霉素治疗无效 患者男，7岁2月，30kg，因“发热、咳嗽3天”于8月25日入院，入院后查体见咽红，扁桃体II°，未见渗出。双肺呼吸音粗，未闻及啰音，神清、精神反应可，生命征平稳，其余查体无异常。实验室检查：白细胞10.49×109/L，中性粒细胞计数7.44×109/L，血红蛋白126g/L；HsCRP 10mg/L；血沉 89mm/h；心肌酶谱：乳酸脱氢酶 408 U/L；肺炎支原体IgM抗体（胶体金法）：弱反应；其余血涂片、凝血功能、呼吸道病毒6项（血清）、电解质、新冠病毒抗原、流感病毒抗原、EB病毒抗体等未见异常；胸部平片：支气管炎并右下肺感染；胸部CT：支气管肺炎征象。入院诊断：肺炎支原体肺炎（MMP）。 入院后予以阿奇霉素（10mg/kg ivgtt qd）、氨溴索、维生素、布地奈德等治疗。连续治疗3日，患者仍反复高热伴串发性咳嗽，先后更换抗感染方案为阿莫西林/克拉维酸钾（30mg/kg ivgtt q8h）×2日、美罗培南（10mg/kg ivgtt q8h）×3日仍反复高热、干咳。8月31日，肺部CT提示双肺上叶、右肺中叶及下叶病变较前增多。 9月1日行电子支气管镜肺泡灌洗术，术中见鼻腔内充血水肿明显，见大量白色黏性分泌物附着；气管软骨黏膜充血，见白色絮状分泌物附着；左肺各段支气管管腔见少许白色絮状分泌物；右肺各段支气管管腔见少量白色絮状分泌物，予灌洗治疗见中叶及下叶少许瘀栓冲出。9月2日，呼吸道病毒六项（肺泡灌洗液）：肺炎支原IgM抗体268.31 AU/ml；肺泡灌洗液靶向测序：检出肺炎支原体序列数39749条，其中5435条存在23S rRNA：A2063G 碱基突变，未检出细菌、真菌，改为阿奇霉素（剂量同前）继续治疗，未再出现发热。
图1，患儿药物/手术治疗过程和体温变化 难治性MMP治疗经验讨论 MPP：指肺炎支原体（mycoplasma pneumoniae, MP）感染引起的肺部炎症，可以累及支气管、细支气管、肺泡和肺间质。 难治性肺炎支原体肺炎（refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia, RMPP）：指 MPP 患儿使用大环内酯类抗菌药物正规治疗 7d 及以上，仍持续发热、临床征象及肺部影像学所见加重、出现肺外并发症者。 大环内酯类药物无反应性肺炎支原体肺炎（macrolide -unresponsive MPP，MUMPP）：指 MPP 患儿经过大环内酯类抗菌药物正规治疗 72 h，仍持续发热，临床征象及肺部影像学无改善或呈进一步加重的 MPP。 2.1 RMPP发生机制 目前尚未完全明确，可能的原因有3个，其中机体对MP感染过强的免疫炎症反应以及MP对大环内酯类抗菌药物耐药可能在其中起重要作用：（1）机体免疫功能的异常：MP感染会导致机体免疫功能紊乱，而细胞免疫和体液免疫功能异常则可导致肺部与全身过强的炎症反应。（2）大环内酯类耐药肺炎支原体（macrolide–resistant MP，MRMP）的出现；（3）混合感染：MP合并其他病原体感染[2]。 2.2 MRMP耐药机制 (1) 靶位改变：基因突变或甲基化；（2）主动外排；（3）药物灭活[3]。 目前对于MRMP耐药的研究主要为结合位点的基因点突变，其中大环内酯类抗生素作用位点核糖体50s亚基 23S rRNA结构域V区基因的点突变，尤其是 2063位和 2604位的点突变，可能是引起 MP对大环内酯类抗生素耐药的主要机制，大环内酯类抗生素作用靶位见图2。2018年1月-12月收集的呼吸道1 994例标本中检出的肺炎支原体840株中96.0%（806/840例）的MP阳性标本存在大环内酯类耐药基因突变，突变位点为A2063G或A2064G[4]。 当A2063G阳性、A2064G阳性表现为对14-环大环内酯类如红霉素耐药，C2617G阳性表现为对14-和15-环大环内酯类如红霉素、阿奇霉素耐药，A2067G阳性表现为对交沙霉素等耐药[5]。
图2，大环内酯类抗生素的作用靶位[3] 注：大环内酯类抗生素作用位点核糖体50 S亚基23 SrRNA结构域V区，其中2063、2064、2617、2067位点为目前临床报道过的突变位点，以2063、2064位点突变为主；ERY:红霉素；AZM:阿奇霉素；TEL:泰利霉素；JOS:交沙霉素；Q-D:奎奴普丁/达福普丁。 3.1抗菌药物 由于MP没有细胞壁，故不使用作用于细胞壁的β-内酰胺类抗菌药物如青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类等，同时因大环内酯类的安全性和对MP的有效性较高，以及对四环素类和氟喹诺酮类的不良反应担忧，目前各种指南、专家共识及其他文献等均推荐大环内酯类为治疗MP的一线用药，四环素类和氟喹诺酮类则作为大环内酯类药物治疗失败后的二线替代药物。 ·大环内酯类 14元环大环内酯类∶红霉素、罗红霉素、克拉霉素、泰利霉素等; 15元环大环内酯类∶阿奇霉素; 16元环大环内酯类∶螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素、吉他霉素等。 有实验研究报道，16元环大环内酯类药物对MP的抑制90%细菌生长的最低药物浓度（MIC90）较低，分别为乙酰麦迪霉素（1 mg/L）＜交沙霉素（4 mg/L）＜麦迪霉素（8 mg/L）＜阿奇霉素（16 mg/L）＜红霉素（>128 mg/L）[7]。其中交沙霉素相对于14元大环内酯有很多特点：胃肠刺激小，体内分布快而广，在胆汁中及肺中的浓度高，在吞噬细胞中的浓度是血清浓度的20倍；没有药物相互作用；无诱导耐药和泵出耐药，其作用位点为2067[3、8、9]。 所以面对MRMP，可根据耐药机制选择不同药物：当A2063G、A2064G突变，避免选择红霉素，可选择阿奇霉素；当 C2617G突变，避免选择红霉素、阿奇霉素，可选择交沙霉素、麦迪霉素。
·四环素类和喹诺酮类 四环素类主要为多西环素和米诺环素，是治疗 MPP 的替代药物，对耐药 MPP 具有确切疗效，用于可疑或确定的 MP 耐药的 MUMPP、RMMP、重症肺炎支原体肺炎（severe MPP，SMPP）治疗。由于可能导致牙齿发黄和牙釉质发育不良，国内指南[1]和药品说明书指出仅适用于 8 岁以上儿童。 但多西环素不太容易与钙结合，如果短疗程使用，多西环素引起牙齿染色的风险很低。美国儿科学会允许对所有年龄儿童使用疗程≤21日的多西环素[10]。一项观察性研究纳入53例儿童，均在8岁前接受过约2个疗程多西环素以治疗洛基山斑疹热，发现其恒牙均未出现牙齿染色[11]。因此，面对＜8岁儿童感染未知耐药机制的肺炎支原体时，或无法获取交沙霉素等其他大环内酯类药物时，可在医院相关流程进行审核通过备案，以及对患儿家属风险和获益进行充分告知并填写知情同意书后选择多西环素片。 喹诺酮类药物，原则上避免用于18岁以下儿童。只在充分评估利弊，并取得家长知情同意下使用。
3.2糖皮质激素和静脉用丙种球蛋白（IVIG） 推荐早期应用糖皮质激素，对预后有明显改善，有助于减少后期需要支气管镜下灌洗治疗次数。使用的最佳时机尚不确定，一般认为应用大环内酯类药物7 d仍有发热或病情进展时开始应用[12]。推荐常规剂量糖皮质激素治疗，即口服泼尼松或静脉使用甲泼尼龙1～2 mg/(kg·d)，疗程3～7 d，或至体温恢复正常，然后逐渐减量；或使用激素冲击治疗，甲泼尼龙10～30 mg/(kg·d)，连用3 d[13]。 IVIG不常规推荐应用于MPP的治疗，但当合并中枢神经系统病变、免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少性紫癜等自身免疫性疾病时可考虑应用，一般采用1 g/(kg·d)，1～2 d[14]。 3.3支气管镜的应用 纤维支气管镜或电子支气管镜下支气管灌洗治疗目前已成为治疗MPP的重要方法。虽然目前使用糖皮质激素和IVIG可有效控制RMPP患儿的发热及过度炎症反应，但无法清除患儿支气管内大量痰栓、坏死黏膜阻塞及塑型性痰栓阻塞。而支气管镜不仅可清除痰栓及坏死黏膜阻塞，还可收集肺泡灌洗液进行病原分析，甚至局部介入治疗，解决RMPP并发的气道狭窄问题[12]。 当临床高度怀疑MPP患儿支气管内黏液栓堵塞时，早期(入院3 d内)行纤维支气管镜介入治疗可明显缩短热程及住院时间，并促进白细胞、C反应蛋白等炎症指标恢复。但支气管镜检查是一项有创技术，操作本身及麻醉均有一定风险，应根据病情和患儿的具体情况决定手术适应证和手术时机[12]。 小结 综上，儿童RMPP及MRMP的应对策略宜采取个体化治疗。以阿奇霉素为首选的大环内酯类药物仍是抗MP的一线药物。MP的耐药机制较为复杂，尽早明确耐药机制，对选择具体的哪一类大环内酯类抗菌药物具有重要指导意义。四环素类、喹诺酮类等二线药物应谨慎选择。 糖皮质激素是治疗SMPP和RMPP的重要手段，当小剂量糖皮质激素疗效欠佳时可考虑大剂量糖皮质激素或IVIG治疗。 纤维支气管镜介入对支气管痰栓多、肺部病灶范围大、单纯药物治疗效果不佳等患儿有重要治疗作用，可在综合考虑利益风险比的情况下应用。 推荐阅读：《孩子肺炎支原体抗体IgM弱阳性就一定要用阿奇霉素吗？》 扫描下方二维码👇，进入医生站网页版，无需下载APP可学习这篇文章~ [1] 国家卫生健康委办公厅.儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南（2023年版）.2023-2-15. [2] 陈志敏,赵顺英,王颖硕,等.肺炎支原体感染的若干问题[J]. 中华儿科杂志,2016,54(2)：84-87. [3] 辛德莉, 史大伟.耐药肺炎支原体感染的抗生素治疗进展[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2013, 28(22):1695-1697. [4] 赵汉青,闫超,冯燕玲,等.RNA与DNA检测方法在肺炎支原体感染诊断中的应用比较[J].中华实用儿科临床杂志,2021,36(10):736-739. [5] Cardinale F, Chironna M, Dumke R, et al. Macrolide‐resistant Mycoplasma pneumoniae in paediatric pneumonia[J]. EurRespir J, 2011, 37(6): 1522‐1524. [6] 刘瀚旻, 陆权, 洪建国, 等.儿童肺炎支原体感染治疗的系统评价 [J] . 中华儿科杂志,2016,54 (2): 111-118. [7] Wang N , Zhou Y , Zhang H ,et al. In vitro activities of acetylmidecamycin and other antimicrobials against human macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae isolates[J]. J Antimicrob Chemother, 2020,75(6):1513-1517. [8] 林江涛,张永明,周新,等.大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识[J].中华内科杂志,2017,56(07):546-557. [9] 赵哲辉. 以生物活性为指导的十六元大环内酯交沙霉素结构改造及构效关系研究[D]. 北京协和医学院中国医学科学院, 2014. [10] American Academy of Pediatrics. Tetracyclines. In: Red Book: 2018 Report of the Committee on Infectious Diseases, 31st ed, Kimberlin DW, Brady MT, Jackson MA, Long SS (Eds), American Academy of Pediatrics, Itasca, IL 2018. p.905. [11] Todd S R, Dahlgren F S, Traeger M S, et al. No visible dental staining in children treated with doxycycline for suspected Rocky Mountain spotted fever[J]. The Journal of pediatrics, 2015, 166(5): 1246-1251. [12] 陈志敏,求伟玲.儿童肺炎支原体肺炎治疗进展[J]. 中华实用儿科临床杂志,2021,36(16)：1214-1217. [13] 朱珍丽，凌瑶瑶，徐勇胜．不同剂量糖皮质激素治疗小儿难治性肺炎支原体肺炎的研究进展[J]．国际儿科学杂志， 2020，47(11)：792-795. [14] 中华医学会儿科学分会呼吸学组，《中华实用儿科临床杂志》编辑委员会．儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识(2015年版)[J]．中华实用儿科临床杂志， 2015，30(17)：1304-1308. |
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