谈类风湿关节炎妊娠期用药选择

甲氨蝶呤（MTX）是类风湿关节炎治疗（RA）的锚定药，在类风湿关节炎治疗中占据非常重要的地位，但因甲氨蝶呤的致畸性，妊娠期应当停用。那么，类风湿关节炎妊娠期用药应当如何选择？下面逐一解读。

作者丨好孕风语栏目组

审稿丨余金泉 卓正医疗风湿免疫科

来源丨医学界风湿免疫频道

专家简介

余金泉 医师

专家说：

余金泉，医学界风湿免疫频道专栏作者。供职于卓正医疗——国内最具规模的中高端连锁医疗机构之一，目前在国内六个城市近二十家医疗中心，任风湿免疫科负责人；倡导以基于循证医学的个体化方案治疗自身免疫疾病；系Mod Rheumatol、Clin Rheumatol以及Exp Ther Med等SCI期刊审稿人。

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传统化学合成改善病情抗风湿药物(csDMARDs)

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MTX和来氟米特（LEF）

MTX和LEF在备孕、妊娠期及哺乳期均不可使用，并且应在备孕前3个月停用。使用LEF的患者，应停药后可在体内残留较长时间，备孕前还应先行洗脱。具体的洗脱方法为考来烯胺（消胆胺）8g*每天三次连续服药11天，洗脱后停药满半年方可备孕。

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羟氯喹（HCQ）

HCQ是安全性极高的药物，在备孕期、妊娠期全程、哺乳期均可使用。

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柳氮磺吡啶（SSZ）

妊娠期可使用SSZ，但因SSZ干扰体内叶酸代谢，故建议妊娠期同时每日补充叶酸片5mg。

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硫唑嘌呤（AZA）

AZA有时会应用于病情较重的RA患者，如因病情需要，权衡利弊后AZA在孕期可以使用，但妊娠期用量应≤2mg/Kg/d。

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环孢素（CsA）

CsA常应用于难治性RA患者，妊娠期可使用药物最低有效剂量进行治疗。

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艾拉莫德

艾拉莫德无妊娠期相关的临床试验资料，基于大鼠动物生殖毒性试验结果提示，妊娠期妇女及治疗期有生育要求的妇女禁用。

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环磷酰胺（CTX）

对于一些存在重要脏器损害的RA患者（如合并肺间质病变），有时会应用到CTX，CTX不应在妊娠期使用，至少应停药满3个月才能开始备孕。

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生物缓解病情抗风湿药物（bDMARDs）

目前临床RA可以选择的生物制剂包括抗肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）和白介素6受体（IL-6）拮抗剂。

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TNFi

国内目前临床常用的TNFi包括：英夫利西单抗、阿达木单抗、依那西普、重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白为依那西普类似物。

这些TNFi妊娠期可以使用吗？

■ 英夫利西单抗：妊娠期用药分级是B级，但是2016英国风湿病学会（BSR）的指南推荐是在类风湿关节炎或强直性脊柱炎中可持续使用至孕16周；而uptodate上则推荐，如果是炎症性肠病患者，如病情需要时妊娠期可以使用，但最迟应在妊娠30周之前停用。

■ 阿达木单抗：BSR指南推荐可使用至妊娠中期结束（即30周末）；而相关研究提示，在炎症性肠病患者使用到妊娠30周前停用，在银屑病患者使用到妊娠28周停用，都是安全的。也有一项研究中，阿达木单抗使用贯穿妊娠全程直至妊娠结束后11周，结果提示使用阿达木单抗女性重要出生缺陷和自发流产的相对风险与未使用的患者及健康女性类似。

■ 依那西普及类似物：妊娠期用药分级同样是B级，BSR指南推荐同样是可使用至妊娠中期结束（即30周末）；研究数据提示，宫内暴露后，出生时新生儿血清可检测到依纳西普的比例是3-32%不等。

那么，有人会问了，既然有些研究表明，使用贯穿全称的患者也没有增加胎儿畸形和异常妊娠的风险，为什么还是没有推荐贯穿妊娠全程用药呢？因为如果超过妊娠16周使用英夫利西单抗或超过妊娠30周使用阿达木单抗或依那西普及类似物，或多或少都在新生儿血清中可以检测一定浓度的药物。如果新生儿血清中有生物制剂存留，则在产后7个月内，都不可以接种活疫苗。所以，不推荐使用TNFi贯穿妊娠全程，不是因为会引起胎儿畸形或异常妊娠，而是为了避免对产后新生儿疫苗接种产生麻烦。

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IL-6拮抗剂

目前国内可以选择的IL-6拮抗剂主要是托珠单抗，BSR指南的推荐是托珠单抗至少应在备孕前提前3个月以上停用。动物试验观察到其在妊娠期使用有明确的不良事件。有部分研究表明孕早期意外使用可能无害，但基于其动物试验的数据，仍然不推荐妊娠期用药。

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靶向合成缓解病情抗风湿药物（tsDMARD）

tsDMARD目前可用的主要是JAK抑制剂，托法替布是目前国内唯一上市的JAK抑制剂，热度非常大。那么，此药在妊娠期可以使用吗？

因为JAK抑制剂属于比较新的药物，BSR并无妊娠期使用的相关推荐。其妊娠期用药分级是C级。动物试验中观察到其在妊娠期使用有明确的不良事件，因此妊娠期不应使用。

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抗炎药

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非甾体类抗炎药（NSAIDs）

即常用的塞来昔布、美洛昔康、依托考昔、双氯芬酸、布洛芬等。妊娠前3个月使用有增加胎儿畸形的风险，妊娠20周后用可导致胎儿肾功能不全，因此孕早期也要谨慎；妊娠32周后使用可发生胎儿动脉导管早闭，风险增高达到15倍，因此，必须避免使用；以上数据主要为非选择性NSAIDs，对于COX-2抑制剂无太多研究，妊娠期最好避免使用。概括之，即NSAIDs在妊娠期应选择非选择性NSAIDs，且应在医生指导下使用。

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糖皮质激素

如妊娠期病情波动，治疗效果欠佳，也可考虑选择使用糖皮质激素。泼尼松在妊娠期全程均可使用，在RA患者，推荐每天用量一般控制在两片或一片半以内。妊娠期使用糖皮质激素，可使新生儿发生唇腭裂的风险由1/1000增加到2/1000，此外，需监测血糖、血压，用药期间注意加强骨质疏松的防治。

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其他药物

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抗磷脂综合征（APS）

如患者合并有APS，则应根据APS情况选择低剂量阿司匹林（LDA）或低分子肝素（LMWH）治疗，在合并APS的情况下，妊娠期LDA和LMWH是获益的，应积极用药。

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骨质疏松防治

妊娠期使用激素治疗患者，应加强骨质疏松的防治，应补充钙剂及维生素D的摄入。如防治骨质疏松方案中包括了二磷酸盐，则应在备孕前提前半年停药，且妊娠期也不应使用二磷酸盐。

自身免疫疾病一旦合并妊娠，往往变得“棘手”，RA的治疗也不例外。今天，通过对RA妊娠期用药选择进行梳理，希望可以让大家在RA妊娠期的治疗中更加得心应手。