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近20年前，Nissen S等初次发表文章称补充亮氨酸的代谢物HMB的同时进行阻抗训练可以改善蛋白质平衡，并增加瘦体重和力量，且呈剂量依赖性。 此后，HMB被多次证实有强大的强健效果， 未进行训练的对象在补充HMB短短3周后就增加了瘦体重和力量。 HMB最初主要被使用在动物饲养上，后来被广泛用于健身运动，而最近，HMB及其与其他营养物质的联合应用已经被使用于临床治疗肌肉消耗，包括慢性阻塞性肺部疾病(chronic ob- structive pulmonary disease， COPD )、肿瘤、艾滋病等慢性疾病及严重创伤等急性原因造成的肌肉消耗。 尽管如此，HMB在疾病治疗上的使用依然缺乏足够的关注度。因此，本文就HMB在疾病状态下的作用效果作一个回顾性的调查总结，以期启发HMB未来在医疗领域的更广阔的应用。 HMB可以通过亮氨酸的代谢，由动物和人类自然产生。而机体的亮氨酸供给依赖于外源(饮食)或内源性(蛋白分解)来源两种途径。首先，亮氨酸在肌肉的细胞质和线粒体中转氨基为KIC (图1 )。但是，大部分KIC的氧化反应发生在肝脏中。在肝线粒体中，KIC经由支链酮酸脱氢酶(branched chain keto acid dehydrogenase， BCKAD )不可逆地被氧化为异戊酰基辅酶A (isoamyl acyl Coenzyme A )。在线粒体内进步分解代谢产生其它代谢物，形成β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A ( β-hydroxyl-β-methyl glutaric acid acyl coenzyme A， HMG-CoA)，最终得到的乙酰乙酸醋(acetoacetate) 和乙酰辅酶A ( acetyl-coenzyme A， Acetyl Co-A)。 仅有5%的亮氨酸和KIC通过另一种胞质代谢途径产生了HMB。而此种代谢途径早在1981年就被Sanboum提出了。在这个替代的代谢机制中，KIC在肝脏的胞质中或其他组织中通过KIC加双氧酶(ketoisocaproic acid dioxygenase)被氧化成HMB，与代谢途径中的其他酶不同，这种酶需氧。无论外源性或是内源性的HMB有10%-40%随着尿液排出体外，剩下的HMB再进一步代谢，最终生成胆固醇，参与修复细胞膜。 作为一种膳食补充物，HMB的安全性受到了广泛关注，有大量的实验证明其安全无虞。早期的动物实验中，给体重20千克的猪使用的HMB剂量是100克/天，这几乎是人类使用量的100倍。人类HMB的常见使用量为2-3克/天。在Fitschen PJ等人的实验中，实验对象在长达一年的服用过程中并未产生不良反应，但是仍需要对长期使用的安全性进行研究。 HMB在人体内的作用机制十分复杂，如图2所示。细胞实验显示HMB可以减少蛋白质的降解，而关于HMB增加蛋白质合成的作用机制却并不明朗。此外，HMB可以减少COPD患者的炎症反应，但是这一机制究竟是如何发生的，亦不明确。 总的来说，HMB可能通过减少炎症反应来增加蛋白的合成，增加胰岛素生长因子(insulin-like growth factor-1，IGF-1 )并通过激活雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin， mTOR)增加蛋白质转化。此外，HMB也可能通过负调节泛素-蛋白酶体通路以及减弱半胱天冬酶的活性来减少蛋白质分解。另外，HMB可能增加卫星细胞活性，增强肌肉再生能力。 通过在Elsevier Science Direct (http://www./)和 Wiley Online Library (htp://on-linelibrary.wiley.com/)等在线数据库的搜索，在排除了HMB-45、动物实验及细胞实验等文献后，剩下的就是人类使用HMB的文献。这些文献中作用的对象主要分为两大类:健康人群(如改善体育运动表现或者减少运动导致的肌肉损伤)及疾病人群(预防肌肉消耗及增加肌肉量)，Zanchi NE等人声称补充HMB在这两种情况下都可以发挥积极作用，这可能是通过减少蛋白降解和增加蛋白合成的机制达成的。 其中，疾病人群又分为以下几种情况：①老年人肌肉萎缩；②疾病导致肌肉损耗的患者；③外科减肥手术患者。 本文将着重分析HMB在上述各种疾病人群中使用的效果，见表1。 相对于年轻的实验对象而言，针对老年人的研究并不是很多。 老年人单独补充HMB 2001年，在补充HMB并进行体育锻炼的实验中，HMB组的老年人的非脂体重增加，体脂率下降幅度也超过了安慰剂组。Hsieh LC等人于2010年发表文章称对卧床不起的老年患者管饲补充HMB2周到4周可以减少肌肉分解。HMB组的腰围和小腿围明显增加，而尿尿素氮和血清尿素氮则明显下降。2013年，Deutz NE等人的实验中，卧床10天的健康老人中，对照组的老人总瘦体重和腿部瘦体重都明显下降，而补充了HMB的老人们瘦体重和卧床前相比没有明显变化。说明HMB可以预防健康老人在卧床过程中的肌肉量丢失，见表2。 老年人联合补充HMB及其他营养物质 补充HMB/精氨酸/赖氨酸组合的老人在起立行走测试、臂围、腿力、握力等多方面表现好转。2009年，Baier S等人称连续补充HMB/精氨酸/赖氨酸组合一年以后，老年人的体重和非脂体重都有了明显的增加。在2011年类似的实验中，实验组老人的非脂体重和力量都有所增加。 很多情况都会导致肌肉消耗，包括肿瘤恶液质、艾滋病、败血症、重度创伤以及大剂量应用糖皮质激素等。在正常情况下，蛋白质的合成和分解是保持一定平衡的。但是，当蛋白质的分解相对增加时，这种平衡就被打破了，最终导致肌肉消耗。 HMB应用于创伤导致的肌肉损耗 严重创伤时，会大量消耗肌肉，而HMB具有加速蛋白合成或预防蛋白水解的作用，与谷氨酰胺、精氨酸合并使用可以改善患者的氮平衡，并降低了全身炎症反应评分，对创伤的恢复起到了积极的作用。 HMB应用于慢性疾病导致的肌肉损耗 前文提到，肿瘤、艾滋病、COPD等慢性疾病会增加机体对蛋白质的分解消耗，从而导致肌肉消耗。而肌肉大量消耗就会导致很多不良后果，如肌无力、疲劳，而当消耗累及呼吸肌时，可能会发生肺部并发症。HMB/谷氨酰胺/精氨酸的联合补充可以改善COPD患者自主呼吸能力，通过仅仅1周的补充，实验组有55.6% (10名)的患者的呼吸功能好转。而在肿瘤终末期患者的身上，HMB/谷氨酰胺/精氨酸的联合补剂也有显著的效果，4周就使实验组患者的体重增加了(0.95±0.66)kg， 并持续24周增加患者的瘦体重。同样的效果也出现在了艾滋病患者的研究中。2014年，日本的学者Imai T等人对进行放化疗的头颈部肿瘤患者进行观察，发现补充HMB/精氨酸/谷氨酰胺的患者发生2级以上放射性皮炎的几率及皮炎持续时间明显低于对照组。但由于此次试验为非盲试验(open-label)，试验的有效性有一定局限性。且试验的方法和结果分析都比较复杂，对比不够明确，故仍需进一步的研究来加以证实。 2011年的两项研究均认为HMB的补充对腹腔镜下胃旁路手术 (laparoscopic gastric bypass， LGB)的患者无效，详情请见表3。在术后，进行了为期8周的HMB补充后，LGB患者的体重、BMI、瘦体重等均大幅下降了，但是实验组和对照组之间没有统计学差异。 由上述多篇论文的结果总结得出，在大多数病理情况下，如严重创伤、COPD、肿瘤恶液质、艾滋病等，HMB的补充都可以预防肌肉消耗现象，这可能是通过其增加蛋白质合成，减少蛋白质分解的机制产生作用。而且，联合使用某些特定营养素，如精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺等可以进一步提高其效果。 但是，也有少量HMB无效的研究发表，如LGB术后患者、类风湿关节炎患者，这可能是由于各种复杂的生理病理机制所导致的。通过比较HMB多年来在健身及动物实验方面的应用取得的显著效果猜测，只补充HMB而不进行相应的体育锻炼是难以取得令人满意的效果的。这个猜测与Hasselgren PO所表达的情况一'致，耐力性训练加上热量限制是HMB减少肌肉消耗的另一重要因素。 HMB的常见补充形式有两种，一种是HMB钙，另一种是HMB游离酸(HMB-FA)。常见的剂型有粉剂、胶囊等。但目前研究HMB-Ca与HMB-FA之间差异、剂型不同导致的吸收利用率的差异、剂量差异、与支链氨基酸作用比较、对不同病种应用的文献还是极其有限的，而且很多都来自同一个实验室(Nissen博士旗下)，今后的研究可以向这些方面做一定的尝试。 此外，近期对肌肉减少症Uarcopenia)以及肌肉减少性肥胖Uarcopenic obesity)的研究逐渐开始受到关注，HMB的预防肌肉消耗作用是否也可以对肌肉减少症起到治疗效果也很令人期待。 END
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