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火凤凰翻译组 嘉兴一院 沈鹏 编译； 出自：Lancet Neurol. 2017 Aug;16(8):630-647 导读：正常的止血取决于出血和血栓形成机制之间的微妙平衡，这种平衡在创伤性脑损伤（TBI）后可以被改变。止血功能障碍能通过引发或加剧出血风险从而加重原发损伤；受伤时抗凝剂的使用也可能导致TBI后出血风险的增加。许多TBI患者在急诊室做常规凝血功能检查有异常，同时凝血功能障碍的存在与发病率和死亡率的增加有关。进一步的血液检测常显示出一系列影响血小板数量和功能，凝血和抗凝因子，纤维蛋白溶解，以及凝血系统与血管内皮、脑组织、炎症机制和血流动力学之间的相互作用。然而，这些凝血物质的异常对TBI结局的影响程度及其是否是可改变的危险因素尚不清楚。虽然目前治疗上面临的主要挑战是解决出血延长和出血性损害进展导致的低凝状态的风险，但是增加血栓形成的高凝状态的风险也值得考虑。 引言 创伤性脑损伤（TBI）仍然是创伤性死亡的主要原因之一，到2020年底它将超过许多其他疾病，成为致死和致残的主要原因。然而，我们对TBI的自然病程和最佳治疗方法的理解仍需进一步改进。凝血功能障碍是影响TBI患者临床病程的常见现象，近三分之二的重型TBI患者在急诊室接受常规凝血功能检查时均有异常。凝血功能障碍可以包括出血时间延长和出血进展相关的低凝状态，以及血栓形成风险增加的高凝状态，这两种情况均可在TBI后同时发生。本文内容我们主要集中在低凝状态（也就是凝血功能障碍）和出血风险增加方面，但血栓前状态及两种状态之间的相互作用也与增加出血风险的原因有关。 TBI合并不同程度的凝血功能障碍与不良预后相关，据报道其死亡率在17%和86%之间，反映了TBI的不均一性（表1）。以往TBI主要影响年轻人。现在，全世界TBI患者的平均年龄都在增加，大约有一半甚至更多的TBI患者年龄在50岁以上。在这些高龄组中，合并症和伤前药物如血小板抑制剂和口服抗凝药等使用较为常见，而它们都与出血风险增加相关。此外，跌倒是老年人颅脑损伤的常见原因，导致挫伤的比例较多，这也容易引起出血进展。
无论患者的年龄大小，TBI发生时的冲击力可造成大血管和微血管的剪切并形成硬膜外、硬膜下、蛛网膜下腔、或脑出血，或者是混合型出血，这可能需要手术治疗。脑挫伤发生后，脑血管主要包括微血管，或血–脑屏障（BBB）的破坏，往往导致出血性病变演变或进展。然后TBI相关因素可能会打破出血和血栓形成之间复杂的平衡，并在后期加重初始损伤。已有研究表明，TBI后多种机制与凝血功能障碍具有潜在相关性—包括血小板数量和功能失调，内源性凝血和抗凝血因子的变化，内皮细胞的激活，缺血，炎症反应—但这些机制变化对生存率和功能结果的影响，以及它们是否有可能针对性地改善预后仍有待阐明。 治疗方法需主要集中在出血时间延长的低凝状态，包括出血的进展，但是这也需要与血栓形成所致高凝状态的风险取得平衡。凝血功能障碍经常发生在没有TBI时的严重全身创伤, 治疗方法包括损伤控制性手术和及时使用平衡比例的血制品和液体的止血复苏。然而，目前还不清楚用于系统性创伤人群的止血复苏的原则是否也同样适用于TBI患者。这可能不仅体现于TBI后出血的类型，比如虽然出血量少但出血部位关键，同时也可以确信凝血功能障碍几乎是TBI后必然发生的。然而，止血复苏可能在创伤性脑损伤中有特别的意义，因为颅内出血性病变的进展可能危及生命。 本文中我们探讨了目前对TBI临床进程的理解及其潜在引起凝血功能障碍的机制。我们的目标是通过非传统手段用新的观点和方法来诊断。此外，我们还对治疗策略进行了总结，包括传统血液制品的使用和更新颖的方法，以及预防血栓形成，因为这类患者更易处于血栓形成前状态和凝血功能障碍。对机制认识的提高和新的诊断策略可能有助于有针对性地治疗TBI患者。最后，我们还对未来的研究进行了展望。 流行病学及定义 已发表的TBI相关性凝血功能障碍发病率的研究报告不可避免地依赖于用于记录凝血功能障碍和TBI的技术和定义。通常凝血功能障碍是通过常规凝血功能检测异常(CCAs)加以定义的，常见的如凝血酶原时间（PT），有些报道中以比率形式出现（PTR）。虽然该法通常被认为是与国际标准化比值（INR）可通用，但是严格地说INR才是监测抗凝治疗的最佳方法。 凝血功能障碍在TBI患者中的发生率在7%到63%不等，反映了TBI和凝血功能障碍的定义上存在很大的差异(图 1)。超过60%凝血功能障碍多发生在重型TBI患者，但在轻度头部损伤中并不常见(<1%)。虽然较严重程度的全身性损伤，凝血功能障碍的患病率在单纯颅脑损伤的患者中（在没有额外外伤的情况下）并不增加，但是TBI和全身损伤并存的患者相比于单纯颅脑损伤的患者会大大地增加凝血功能障碍的严重程度。TBI后凝血功能障碍的发病率也随损伤程度的加重而增加，而且在贯通伤后比在钝挫伤后更常见。已确定的单纯TBI后凝血功能障碍发生的危险因素总结在表2中。
凝血功能障碍和TBI的临床病程 临床表现与出血进展 TBI患者在受伤24小时内出现凝血功能障碍数量翻倍。TBI伴凝血功能障碍已经与出血进展相关的损伤（PHI）及颅内出血（ICH）密切相关，大约有一半的TBI和凝血功能障碍患者随后48小时内出现初始脑挫伤和颅内出血加重。凝血功能障碍发生的间隔与损伤的严重程度呈负相关，而且凝血系统的改变至少可以持续到伤后第三天甚至更长时间。脑挫伤出血的进展不仅涉及当前挫伤的程度，而且涉及迟发性的非连续性出血病变。有凝血功能障碍和脑实质挫伤的老年住院患者比年轻患者更可能有PHI。凝血功能障碍的发生可以对TBI有一个强有力的转归和总体预后的预测，比TBI无凝血功能障碍患者有高9倍的死亡率和高30倍的不良结局。特别是凝血功能障碍和ICH之间的联系对TBI结局有不良影响，因为脑出血是导致TBI死亡的主要原因之一。 伤前药物治疗的影响 老年TBI患者人口变化伴随着TBI患者合并症的发生率增加，而且现代治疗慢性脑血管病和冠状动脉疾病意味着这些患者经常服用抗凝血或抗血小板药物，这两种药物都被认为是导致出血增加和TBI后恶化的原因。根据一项荟萃分析，在TBI时服用华法林的患者比不服用华法林的患者的预后差一倍，但抗血小板治疗的相似分析并未显示出明显的风险增加。虽然回顾性的证据与这一观察相吻合，但是其他的研究也表明，伤前使用抗血小板治疗比未服用抗血小板治疗的患者可能导致发生外伤性ICH甚至轻度TBI的风险加倍，尤其是中老年人群。伤前氯吡格雷或华法林的摄入量是直接创伤性ICH、疾病进展和预后不良的独立预测因子。到目前为止，我们还不知道新型靶向口服抗凝剂对TBI患者的风险(DOACs)。虽然其发生自发性非创伤性脑出血的风险较低，但其在偶发性TBI患者中的作用缺乏量化。一项针对伤前摄入DOACs和华法林的钝性外伤性脑出血患者的回顾性研究结果为其能降低死亡率和减少手术干预提供了第一个证据。其他常用的药物，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，也可能影响止血，但其对TBI的病程和结局的影响尚不清楚。 TBI后凝血功能障碍机制 凝血功能障碍的临床发展过程和创伤性脑损伤后出血通常被认识是从高凝状态到低凝状态的的快速反应——比如，凝血功能障碍的发展是由于脑组织损伤后释放的促组织因子和凝血因子的过度消耗导致颅内出血的扩散。然而，这样的说法可能只是是对整个复杂而连续的发展过程的简单描述，事实上TBI后的凝血障碍和血栓前期状态是同时并连续发展的（图1）。从目前提出的病理生理学机制来看，经或者不经大脑参与的在创伤后触发的止血障碍机制，包括了血小板功能障碍、内源性抗凝作用、内皮激活、纤维蛋白原修饰、炎症反应和纤溶亢进, 这些都可以增加出血和潜在出血的风险。这些机制的证据主要基于目前已知的相关资料和一些没有明确建立起的因果关系。凝血机制的不确定性在一些单独的TBI中也会与主流的流行病学资料相矛盾（图1）。关于机制和途径的更好的描述有助于我们制定更新的诊断策略和可能完善凝血障碍的治疗目标。在这里，我们总结了目前已知的有关于TBI后导致止血障碍的主要病理机制。
创伤的直接影响 微血管衰竭、血脑屏障中断和连续出血 在没有大脑内血管和微血管损伤或血脑屏障破坏的情况下，凝血障碍本身并不会引起出血。在典型的脑挫伤中，微血管的受压和破裂会立即导致血肿。在半影和其他周围区域，也就是那些损伤影响较轻的地方，机械敏感性分子通道被激活，特别是在微血管，从而导致微血管结构性损伤，促进了挫伤出血的进展。这些过程也可以发生在其他不受主要影响的大脑区域和在CT检查显示挫伤相对不严重的区域。包括了整合蛋白、离子通道和转录因子等众多信号通路都有助于血管平滑肌和大脑血管内皮细胞的高机械敏感性。 转录的过程需要数小时来达到它所造成的效果，这可能是对损伤初期出血延迟的一个合理的分子水平的解释。 血小板—内皮相互作用和血小板功能障碍 微脉管系统损伤和血脑屏障中断进一步触发血小板和血管内皮细胞或暴露于底层内皮基质，导致血小板粘附——直接或通过血小板配体，比如血管性血友病因子（vWF，一种血管壁的组成成分）——血小板激活，在损伤部位形成血小板聚集，形成初期的止血。低血小板计数和血小板功能障碍似乎是凝血障碍的主要因素，这些条件会增加TBI后出血并发症的风险 。例如，PLT<175*10^9/L会增加颅内出血风险，以及PLT<100*10^9/L比较高的PLT水平计数患者多了9倍的死亡风险。在没有出血的情况下，低血小板计数和自发性的血小板凝集也可以出现，甚至在创伤初期，也可以通过TBI初期血小板过度激活来解释。基于TBI小鼠模型血管内微血栓形成后血流灌注减少的的报道，支持了这种假设。脑源性的血小板激活因子（PAF）作用于低氧诱导的血脑屏障的中断，这可以增加更多额外的PAF和其他脑源性促凝血因子（比如TF）的释放vWF等主要的血小板配体的作用，虽然还不确切，但一般认为促进损伤部位下游微血管对血小板的捕获。血小板机能亢进，随之而来的过度消耗，可能会导致第二波的血小板减少，最终，血小板衰竭增加了出血的风险。 值得注意的是临床上也有正常血小板计数情况下发生的凝血功能障碍。其发生原因是因为腺苷二磷酸（ADP）和花生四烯酸（AA）受体被抑制后导致的血小板对ADP、AA反应下降。这种受体抑制被认为是单单的TBI中止血失败的常见特征，而且发生于非休克、低灌注或者多系统损伤的情况。这一发现表明，与休克和多系统损伤机制所导致的凝血功能障碍不同，TBI的发生发展本身就是一种足以凝血功能障碍产生的机制。脑组织和血管损伤通过扰乱内皮细胞激活炎症途径，而血小板功能障碍被认为是通过补体系统，促进凝血和炎症通路之间的相互作用，从而加剧凝血障碍，其中任何一个系统的激活都可以放大另一个系统的激活 。 TF（III因子）激活 大脑的TF通常被血脑屏障所隔离，不会暴露于凝血因子和单独的凝血因子VIIa 。如果发生直接的血管损伤或者是由微血管破裂导致的血管破裂，可能会导致TF与VIIa广泛结合，形成TF-VIIa复合物，从而引发机体外源性凝血途径，并在血小板功能障碍的初始阶段产生凝血酶，随后而来的就是血小板功能紊乱枯竭，从高凝状态转变为低凝状态，最终导致DIC。DIC可能发生在TBI后的6小时内，其特征是凝血系统、纤溶系统的相继激活，导致纤维沉积和广泛微血栓形成，以及潜在创伤后脑梗死的发生,同时增加了凝血因子和血小板的消耗8，导致血小板枯竭。 在循环血液中也有少量的生物活性TF，作为血液可溶性TF，并与创伤性激活和释放的TF结合在一起，可以整合到激活血小板的表面，作为血小板源性和内皮衍生微粒，这可能会加快正在初始阶段的凝血过程。该微粒子被定性为直径0.1-1毫米的磷脂囊泡，在细胞死亡或受刺激后通过损伤和压力从不同细胞的膜中释放出来；在TBI之后，随着血小板源和内皮衍生微粒子在受伤的大脑中产生，循环微粒的模式发生了改变。血小板源微粒子也通过磷脂酰丝氨酸中得到了强化，它促进了凝血因子与细胞膜的结合，从而导致了促凝血复合物的形成。随着大量血凝块的形成，凝血因子和血小板的消耗导致纤维蛋白原浓度下降，血小板计数比TBI早期减少，这可能导致出血可能的增加。 内源性纤溶酶原的释放 虽然在TBI后，通过TF过度激活凝血功能已被认为是驱动纤溶亢进的机制，但也有其他替代机制被提出，如从浓缩的脑组织中局部释放内源性的组织型纤溶酶原激活剂(tPA)和尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA) 或消耗的α-2-纤溶蛋白抑制剂，来增加纤溶蛋白。纤溶蛋白是纤维蛋白溶解的主要作用物，是纤维蛋白溶酶原的分解产物。据报道，tPA和uPA浓度在实验小鼠的受伤大脑中都有短暂的增加，但分别处于不同的时间阶段。最近，纤维蛋白溶解性关闭作用被认为是另一种可能的使TBI患者有可能倾向于高凝状态机制。 低灌注和休克的影响 血管内皮细胞病变、炎症和糖萼脱落 内皮激活和炎症不仅可以由脑组织和血管损伤引起，还可以由低灌注和休克引起。此外，血管内皮病还与一种强烈的交感神经系统反应有关，分泌大量儿茶酚胺，从而产生一种与局部和系统的免疫调节相关的肾上腺素能态。从TBI患者身上获取的生物标志物资料来看，其不良后果可以导致止血失败，内皮损伤，包括内皮层损伤(糖萼脱落)，血管活化，炎症，以及在TBI后的第一个24小时内与内皮病及凝血标志物相关的儿茶酚胺浓度所致的纤溶亢进。经证实，内皮糖萼降解可诱导自主肝素化，从而促进内源性抗凝作用和出血。 蛋白C通路激活 TBI联合休克可能会立即激活凝血通路，随后激活蛋白C通路，抑制凝血因子Va和VIIIa，纤溶亢进及炎症反应。TBI相关性凝血障碍在酸中毒和高乳酸患者中更为严重，而低灌注则通过激活蛋白C通路增加了纤溶亢进的风险 。相反的，在之后的病程中，创伤后炎症反应会导致蛋白C消耗殆尽，使感染和血栓栓塞更容易发生。 医源性凝血障碍 由于过分使用液体复苏策略导致的血液稀释，促进了医源性凝血障碍的形成，也出现了所谓的“创伤致死三联征”：酸中毒、低体温和凝血病。低体温主要在初始阶段抑制凝血酶生成和纤维蛋白原合成 ，而酸中毒会干扰凝血因子与活化的血小板表面带负电荷的磷脂的相互作用 。另外，TBI患者在使用抗凝血药物的到达损伤前，可能因凝血因子(直接因子Xa或凝血酶抑制剂)或血小板(抗血小板剂)或抑制其合成(维生素K拮抗剂[VKAs])的活性降低或阻滞而引起凝血病。 新型的凝血功能诊断方法 传统凝血实验CCas仍然是最常用的评估凝血功能的方法，而检查示凝血功能异常有助于预测TBI后凝血障碍的预后 。然而，它无法提供关于TBI后与止血失败相关的潜在机制的信息，如血小板功能障碍，而且可能无法准确诊断纤维蛋白原缺乏。此外，CCAs监测血凝的开始，并只能描述在继发性止血中首先出现的4%凝血酶生成 。PT、APTT、INR可以用于测量单个通路的紊乱，但不能评估多种通路之间复杂的相互作用，也无法评估患者危重程度。而且即使血液止血状态不正常，标准凝血谱监测也会表现正常。根据荟萃分析的结果，在凝血试验中，特别是APTT和PT，在血液监测中，发现其值在止血变化时不一致。初始的低血红蛋白浓度应被认为是严重出血和凝血病的指标，并建议重复测量，因为有些在参考范围内的初始值可能掩盖了出血的迹象。 相比之下，全球止血试验GHAs，比如粘弹性实验（旋转粘弹力试验ROTEM、血栓弹力图TEG）和凝血酶生成试验，这些可以在全血中进行，通常认为可以提供更好的评估，并包括了整体静态电位、凝块形成动力学和血栓稳定性的信息（图2） 。在受伤病人的急性复苏过程中，使用这些测试来试验和指导血液制品的替代治疗，越来越具有临床意义。据报道，GHAs对重型TBI患者的诊断和预后有较好的预测，并与CCAs相比提供更快的周转时间 ，从而更及时地纠正止血缺陷。纤维蛋白原在创伤性出血中越来越重要，它不仅是纤维蛋白的前体，而且是血小板聚集的重要介质 。纤维蛋白原含量低于2.0 g/ L被认为是造成PHI的重要危险因素，而纤维蛋白聚集的功能性缺陷可以用GHAs来评估，而不是CCAs(图2)。在GHAs中的血栓溶解的迹象以及在CCAs中系统性纤维蛋白溶解物与PHI ，预后(用Rankin量表衡量其功能独立性的资格和水平)，及神经外科手术干预的需求有关。此外，在GHAs中提示有的异常凝血形成动力学患者的死亡几率大约是正常患者的5倍。
未完待续。 |
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