创伤性脑损伤相关凝血障碍的整体特征分析：一项CENTER-TBI研究

创伤性脑损伤（TBI）相关凝血障碍与高并发症发生率、不良结局和高死亡率相关。其发生机制目前尚不清楚。本研究以欧洲CENTER-TBI研究为基础，旨在描述TBI的凝血机制，重点放在TBI的急性期，主要是入院后4小时内凝血异常的患者亚群，以及损伤前抗凝和/或抗血小板治疗的影响作用。结果发表在2020年12月11日的Neurocrit Care上。

https:///10.1007/s12028-020-01151-7

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研究背景

• 创伤性脑损伤（TBI）仍然是全球致死致残的主要原因。最初的损伤常常导致脑血管系统的破坏和血脑屏障（BBB）的病理改变，演变成出血性病变。此外，与TBI相关的因素可能会干扰人体的血液凝固能力，改变出血和血栓形成之间的微妙平衡，从而导致初始损伤严重恶化。最近的证据表明，TBI后的急性期以凝血级联功能障碍和纤溶亢进为特征，这两种情况都可能导致出血进展。随后可能出现血小板功能障碍和血小板计数减少，但这些改变的临床意义尚不清楚。在后期，一个不明确的血栓前状态出现，部分原因是纤溶系统关闭和血小板过度活跃。与非凝血病性TBI患者相比，凝血改变，尤其是在TBI后急性期的凝血改变与更高的死亡率和更不利的结局相关。

• 本研究旨在进一步描述iTBI情况下凝血系统发生的变化，是针对欧洲神经创伤前瞻性研究（CENTER-TBI）的一项队列研究。特别关注损伤前抗凝和/或抗血小板治疗的影响。风险分层是为了确定独立的预测指标，表明iTBI后凝血障碍特征。

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研究方法

• 研究人群

• 本研究是纵向观察Center-TBI研究的嵌入式研究，该研究在2014年12月至2017年12月期间从欧洲和以色列的60个选定中心招募患者。共有4509例临床诊断为TBI的患者被纳入CENTER-TBI核心数据库。纳入标准包括TBI的临床诊断、CT扫描的适应症、受伤后24小时内提交研究中心以及根据当地和国家要求获得的知情同意书。

• 有颅外损伤的患者，定义为AIS(颅外)>0，以及那些缺少关键数据的患者被事先排除在外。本研究包括在iTBI后4小时内报告常规凝血参数的患者。这一人群包括出现实验室异常的和损伤前抗凝和/或抗血小板治疗的患者亚组。

• 数据收集

• 队列包括iTBI患者，这些患者在常规凝血的基础上受伤后4小时内的表现出凝血异常参数。前瞻性地记录了中心TBI核心研究范围内的参数，这些参数被考虑用于分析，包括人口统计数据、受伤机制、病史、急诊科（ED）的医疗表现、入院实验室值以及损伤前抗凝剂和/或抗血小板治疗。伤后6个月随访功能结果，包括死亡率和格拉斯哥预后扩展评分（GOS-E）。GOS-E介于1和4之间（死亡、植物人状态、低重度和高重度残疾）被认为是不利的。

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研究结果

• 队列特征

• 从纳入CENTER-TBI核心研究数据库的4509例患者中，3287例因合并颅外损伤而被排除，624例因数据缺失而被排除（图1）。本研究共纳入598例iTBI患者。大约有1/5的队列被分配到老年患者组（≥75岁，表1）。几乎所有的患者（98.7%，数据未显示）都遭受了由各种损伤模式造成的钝器创伤机制，地面坠落是最常见的损伤原因（28.3%，未显示数据）。大多数受伤是严重的（AISBrain≥3，85%，表1）和闭合性头部损伤（93.5%，表1）。急诊室（ED）入院后立即进行的计算机断层扫描（CT）显示了以下最常见的颅内病变：（1）蛛网膜下腔出血（52%），（2）硬膜下血肿（46.4%），（3）中线移位（24.9%），（4）硬膜外血肿（16.5%），（5）基底动脉压迫（13.5%），（6） 颅骨凹陷性骨折（13.2%）和（7）弥漫性轴索损伤（9.2%）（数据未显示）。

• 在纳入的iTBI患者中，19.6%的患者在受伤后4小时内根据常规凝血参数观察到凝血异常（n=117/598，表1）。此外，有1/5患者伤前抗凝和/或抗血小板治疗被记录在案（表1）。98例iTBI患者（16.4%，表1）死亡，而存活患者在iTBI后6个月的平均预后良好（表1）。

• 损伤前抗血小板和/或抗凝治疗患者的亚组分析

• 伤前抗凝和/或抗凝治疗的患者年龄明显大于未接受抗凝治疗的患者。损伤前抗凝和/或抗血小板治疗组中≥75岁的患者比例超过一半（表2）。伤前服用抗凝剂和/或抗血小板药物的患者中，有较大比例的患者是无法治疗的脑损伤（TBI），即AISBrain=6。损伤前抗凝和/或抗血小板治疗中患者使用常规凝血参数诊断凝血障碍的诊断率是未治疗的两倍（表2）。损伤前抗凝和/或抗血小板治疗的患者中，常规凝血参数如INR和aPTT明显恶化，血小板计数呈下降趋势（表2）。在那些没有伤前抗凝治疗的患者中，常规凝血参数与脑损伤严重程度的增加显著相关；较高的AISbrain与较高的INR、较低的纤维蛋白原水平和较低的血小板计数相关（图2）。与没有损伤前抗凝和/或抗血小板治疗（51.9%对23.5%）相比，有iTBI和损伤前抗凝和/或抗血小板治疗的患者的死亡率和6个月不良结局发生率（GOS-E1-4）高出3倍（表2，图3）。值得注意的是，损伤前服用维生素K拮抗剂的患者在iTBI后凝血异常率高于其他损伤前抗凝剂或抗血小板药物治疗的患者（表3）。

• 损伤前未抗血小板和/或抗凝治疗的患者凝血障碍的危险因素

• 单因素分析确定较高程度的脑损伤（AISBrain）（p=0.001）和较低的GCS评分是急性凝血病的潜在独立危险因素（p<0.001）（表4）。凝血病患者瞳孔异常的可能性是非凝血病患者的三倍（表4）。凝血病患者缺氧的可能性是正常人的3倍（PaO2<8 kPa（60 mmHg）和/或SaO2<90%），低血压的可能性是8倍，体温过低的可能性是5倍以上（表4）。在凝血病患者中，碱剩余（BE）（≤−6）的发生率是5.7倍（表4）。导致基底池受压和严重挫伤的颅内严重病变与凝血病相关，凝血病患者的发病率分别增加了2.5倍和2.4倍（表4）。iTBI凝血病患者的死亡率几乎是凝血正常患者的3倍（25.3%对9.0%；p<0.0001）（数据未显示）。多元回归分析确定了iTBI患者凝血障碍相关的显著独立危险因素，包括优势比（OR）：入院时GCS≤8的OR为2.4，BE紊乱（≤−6）的OR为3.1（表5）。还发现了全身性继发性损伤，如低血压（<90 mmHg SBP），OR为3.5，体温过低（温度<35°C），OR为2.9（表5）。

• 与单变量分析（p=0.016）相比，多变量分析（p=0.138）不能确定缺氧是一个危险因素（表4，表5）。然而，只有20例iTBI患者出现缺氧。

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研究结论

• 本研究以欧洲CENTER-TBI研究为基础，旨在描述TBI的凝血机制。重点放在TBI后的急性期，主要是入院后4小时内凝血异常的患者亚群，以及损伤前抗凝和/或抗血小板治疗的影响作用。为了尽量减少混杂因素，选择单纯性创伤性脑损伤（iTBI）患者（n=598）进行这项分析。

• 结果发现：iTBI患者损伤前抗凝和/或抗血小板治疗后凝血障碍的患病率显著高于未经抗凝／抗板治疗的患者。与iTBI急性凝血障碍相关的独立危险因素包括收缩性低血压、BE紊乱、低温、急诊入院时GCS评分降低和缺氧。对这些危险因素的认识和评估有助于临床实践中早期发现TBI相关凝血障碍，从而迅速提供适当的、有计划的临床治疗。目前仍有待确定的是，所见的凝血病是iTBI本身的结果还是神经功能恶化的促发因素。

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讨论及体会

对单纯性TBI发生的凝血障碍进行特征描述，可以为我们提供知识，并有助于在创伤后早期进行更有效的临床风险评估和管理。在本研究中分析的队列的中位年龄为52岁，20%患者年龄在75岁或以上。超过20%的队列在损伤前有抗凝剂和/或抗血小板药物的摄入。整个iTBI队列的死亡率为16.4%，几乎每五分之一的患者需要急诊手术干预。总的来说，根据常规凝血参数，在iTBI急性期观察到约20%的iTBI患者存在凝血障碍。

iTBI凝血障碍发生可能会随着损伤的严重程度而增加。在本研究中，AISBrain不是凝血病的独立预测因子；严重头部损伤（AISBrain≥5）的患者在伤后6个月内表现出明显的变化（GOS-E）。以前的报告表明，与非凝血性TBI患者相比，凝血性TBI患者的死亡率高9倍，不良结局的风险高30倍。在目前的队列中，观察到凝血障碍性iTBI患者（25.3%）的死亡率显著高于非凝血性iTBI患者（9.0%），本研究中未经伤前抗凝和/或抗血小板治疗的iTBI患者的凝血参数随着脑损伤程度的加重而显著恶化，如：AISbrain越高，INR越高，纤维蛋白原和血小板计数越低。

抗凝剂和抗血小板药物似乎会恶化iTBI的预后。本研究中的20%TBI患者（n=122）被记录伤前有抗凝剂和/或抗血小板药物的摄入史。老年iTBI患者使用损伤前抗凝和/或抗血小板药物，其发生凝血异常的风险几乎是无此危险因素的患者的两倍（34%对16%）。可以想象，老年TBI患者凝血障碍风险的增加与伤前抗凝和/或抗血小板治疗有关。在本研究中，与其他药物治疗相比，使用维生素K拮抗剂的iTBI患者发生凝血异常的风险更高。最有可能的是，这些患者由于预先服用维生素K拮抗剂而加重了TBI的发病率、严重的并发症和预后。与这些研究一致，也有回顾性研究描述了在老年iTBI患者中，与其他抗凝剂和血小板抑制剂相比，维生素K拮抗剂治疗的iTBI患者的自发性出血率更高，预后更差。在本研究中，老年iTBI患者在损伤前使用抗凝和/或抗血小板药物的总体结局明显低于未经抗凝治疗的iTBI患者（抗凝患者的死亡率为35.2%，非抗凝患者的死亡率为11.6%）

来自TBI患者前瞻性观察研究和荟萃分析的临床数据被用于描述TBI相关凝血病发展特征的因素。单因素和多因素分析结果表明，iTBI患者低血压、BE紊乱、低温、低GCS和缺氧与凝血障碍有关。优势比为3.51，低血压是最具相关性的危险因素。早期前瞻性研究的结果显示，iTBI患者仅在低血压的情况下发生凝血障碍，而不管头部损伤严重程度。碱剩余≤−6表明组织灌注不足很可能是由全身性低血压引起的，其优势比为3.11提示凝血障碍。低温被进一步确定为iTBI后急性凝血病的相关危险因素，OR为2.89。在以前的创伤患者研究中，低温是导致死亡的一个危险因素，但不是凝血病的直接原因。低温可导致血小板功能恶化，凝血因子活性降低，纤维蛋白原合成减少，从而导致凝血障碍，从而增加发病率和死亡率。缺氧在TBI预后恶化中起着重要作用，因为它可能导致脑缺血和细胞因子的释放，进一步加重继发性脑损伤。在本研究中，缺氧被认为是iTBI（OR 2.09）后凝血障碍和不良预后的另一个危险因素。与单因素分析（p=0.016）相比，在多变量分析中，缺氧不能作为危险因素进行统计识别（p=0.138）。入院时GCS≤8也是iTBI患者急性凝血病的独立危险因素。其他将GCS改变与凝血障碍联系起来的研究表明，脑损伤本身可能会导致凝血障碍。在德国创伤登记处（TR-DGU）iTBI患者的多变量分析中，低GCS（≤8）被确定为TBI后凝血障碍的独立危险因素。研究还得出结论，低GCS可能与伴有凝血病的iTBI患者神经功能衰退的高风险相关。

本研究是第一份基于纵向观察中心TBI核心研究队列数据的iTBI凝血病特征描述报告。结果与先前在急性期（如iTBI后4小时内）的人口学、临床表现和凝血状态的发现相一致。未来的分析将更彻底地调查在这个独特和高度详细的患者亚组中凝血障碍具体机制。

除了对大量前瞻性收集的数据集进行回顾性分析所固有的局限性外，该研究的局限性包括：中心TBI核心研究的招募不是连续的，而是由现场运送组织和研究兴趣决定的，这意味着病人的选择可能存在偏差。同样，凝血参数超出了常规测试所用的参数，尤其是那些可能反映功能缺陷的，在现阶段只被少量地捕捉到，排除了更深入的分析。从目前的分析和现有证据来看，肯定不能断定所观察到的凝血障碍是iTBI本身的结果还是导致iTBI伴随临床情况恶化的诱发因素。在TBI的急性临床治疗中，紊乱的凝血/出血状态是持续的挑战。TBI患者凝血功能紊乱的相关数据以及凝血治疗策略与其他创伤不同，这方面仍缺乏相关数据。未来的研究应致力于阐明TBI发生后凝血异常的各种表型和机制，包括它们的临床表现，以及如何快速识别它们，尤其是血小板功能障碍和血管内皮异常，这在我们目前的认知中仍有不足。随着老年人越来越多的使用抗血小板和抗凝药物，在治疗TBI时应特别注意给予对应的精确治疗。

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