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PD-1/L1抑制剂免疫疗法在同一天被《自然》和《科学》4篇文章警示  PD-1抑制剂可以激活免疫T细胞去识别和消除癌细胞。可是，PD-1抑制剂对癌变T细胞的作用又是怎样呢？ 德国的Wartewig团队在《自然》期刊上报道了PD-1抑制剂对T细胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）非但没有改善，反而有恶化效果。 在老鼠T-NHL模型中，Wartewig et al. 发现PD-1的表达很低，而低表达的PD-1能够降低肿瘤抑制基因PTEN的表达，激活AKT和PKCq通路，进而导致T细胞不受控制增长。老鼠体内试验表明，基因敲除PD-1或使用PD-1抑制剂都显著缩短了T-NHL老鼠的寿命。 而在同一天发表的“PD-1 抑制剂的黑暗面”文章里，作者也提到，PD-1抑制剂已经应用于治疗T细胞淋巴瘤，而在病人体内，并没有发现恶化。当然，鉴于只有10位病人参与了这项临床实验，不宜过早的乐观。 还有一点值得注意的是，Wartewig et al. 使用的是特殊T-NHL老鼠模型，而别的基因型T细胞淋巴瘤是否也会受PD-1的负面作用，需要进一步的研究证实。 此外，文章里PD-1抑制剂只用了一个药剂，不能排除低药剂量会有不同结果的可能性。 如图所示，PD-1/L1 抑制剂激活的免疫系统同时也会攻击分泌胰岛素（红色）的胰岛细胞，这项研究发表在这周的科学转化医学期刊上。 波士顿儿童医院的Paolo Fiorina团队发现输入PD-L1高表达血干细胞可以逆转患有1型糖尿病老鼠的病症。进一步研究发现，有控制PD-L1表达的RNA缺陷也存在于1型糖尿病患者细胞中。 与此同时，在马里兰州奥克森希尔举行的癌症免疫治疗学会年会上，耶鲁大学免疫专家Kevan Herold指出，PD-1/L1 抑制剂会迅速引起诸如甲状腺疾病,、结肠炎和1型糖尿病等问题, 而这些均是源于对患者自身组织的免疫攻击。 几年前，第一例患者走进了 Herold的办公室。她当时55岁, 突然患上了1型糖尿病。奇怪的是，中年人通常更容易患上2型糖尿病，而患上1型糖尿病并不常见。 进一步了解，Herold发现她患了黑色素瘤, 并在几周前使用了PD-1抑制剂。在田纳西州, 两名六十岁的男女参加了PD-1/L1和CTLA-4抑制剂治疗晚期黑色素瘤的临床试验，最后死于心脏的免疫攻击。 因此，Herold 已经联系了耶鲁大学和加利福尼亚大学旧金山分校 (UCSF) 的肿瘤学家, 要求所有使用免疫检查抑制剂并患上1型糖尿病的人都转给他。到目前为止他已接收了22名病人。 问题是存在的，但恐慌尚不至于。2017年发表的一篇综述里提到，1型糖尿病 （T1DM）的病发率在接受PD-1/L1抑制剂治疗后不到1% （见下图）。 现阶段，PD-1/L1抑制剂免疫疗法面临的几个棘手问题，在学术界引发了广泛的研究。 例如，解决耐药性方面，MD 安德森癌症中心的Sharma 在细胞期刊上发表了综述，给出了详细的总结 (见下图)。 再如，“冷肿瘤 （肿瘤周围免疫细胞少）” 转化成 “热肿瘤 （免疫细胞多）”进而加强药效的难题，X4 Pharmaceuticals公司正在研发的CXCR4 抑制剂有望攻破，公司也因此在2017年11月16日得到了2700万美元的融资。 这四篇文章的发表，将更多的注意力转移到PD-1/L1抑制剂对T细胞本身的影响，以及对正常功能性细胞的影响上。Aya Ludin和 Leonard Zon在文章中提到关键两点：第一，PD-1/L1抑制剂对不同T细胞的作用不同，需要区别对待；第二，PD-1/L1 在非T细胞的免疫细胞上的作用也会连带影响PD-1/L1抑制剂的药性。 除此之外，鉴于PD-1/L1抑制剂是把双刃剑，所以“下刀”的力度（药物剂量）、准确度 （目标局部杀伤）和时间 （用药周期）都很重要。而针对不同的肿瘤类型、不同病人的特殊标记物（PD-L1、EGFR等），也应该配合联合治疗，在提高药效的同时，也最大程度的降低对正常细胞的负面影响。 PD-1/L1抑制剂临床实验中的副作用也一直存在，却较少被研究。 例如：病人在接受治疗前，非癌症疾病和治疗效果是否存在某种关联？如果糖尿病、高血压是常见的副作用，那么治疗过程中，是否应该及时服用抗高血压的药物？是否存在特殊标记物来预示抑制剂对某些癌症患者更具危险性？如何找到癌症治疗和这些疾病的治疗平衡点？ 制造PD-1/L1抑制剂的公司在临床试验中存有病人的血液、活检和临床信息。UCSF 免疫学专家、帕克癌症免疫治疗研究所的总裁兼CEO Jeffrey Bluestone曾说，这些信息显示出谁更容易遭受自身免疫攻击。他正在检测这些组织样本，希望能找到一些潜在和自身免疫相关联的生物标记。 人体是个庞大的有机体，任何一种治疗方法必须要从局部跳脱出来，从肿瘤到肿瘤微环境，从自身到外在，从三维空间到时间。 参考资料： 1. https://www./articles/nature24759 2. https://www./articles/nature24649 3. http://www./news/2017/11/powerful-new-cancer-drugs-are-saving-lives-can-also-ignite-diabetes-or-other-autoimmune 4. http://stm./content/9/416/eaam7543 5. https://www./articles/nrendo.2016.205 6. https://www./boston/2017/11/16/x4-pharma-pulls-in-27m-for-immune-drug-in-cancer-rare-diseases/ 7. www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(17)30065-X.pdf  本期作者：叶思奥，J.D. |
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