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儿童血液系统恶性肿瘤的治疗进展 1. 急性B淋巴细胞白血病 急性B 淋巴细胞白血病 (B-ALL) 是儿童最常见的癌症，治愈率大于90%。B-ALL 儿童预后的改善主要归功于诊断时风险分层的进步和高复发风险患者化疗方案的升级。白血病分子特征在风险分层中发挥更大的作用。基于伊马替尼和其他ABL类抑制剂可以成功治疗携带 BCR-ABL1 易位的 B-ALL 的成功先例，新的研究正在评估靶向治疗对其他类似的激酶激活突变的疗效。 除了激酶抑制剂，B-ALL治疗的最新进展还集中在开发靶向针对B细胞的免疫治疗剂。CD19、CD20和CD22是正常 B 细胞和 B-ALL 肿瘤细胞的特异细胞表面抗原。这里介绍FDA批准的3种用于治疗儿童B-ALL的靶向疗法：靶向CD19的tisagenlecleucel和blinatumomab，以及靶向CD22的inotuzumab。 CAR-T疗法是指通过基因修饰技术对 T 细胞进行基因改造以在细胞表面表达 CD19 抗体，该抗体与细胞内的T细胞受体信号结构域相偶联（图1）。CAR 受体与表达 CD19 的 B-ALL 细胞结合会激活 CAR-T细胞以杀死B-ALL细胞。tisagenlecleucel是首个FDA批准的CART细胞。 Blinatumomab是一种双特异性T细胞接合剂。该药物含有针对 CD19 的抗体片段以及 针对T 细胞表面标志物 CD3的抗体片段（图 1）。通过结合两个靶点，blinatumomab 激活细胞毒性 T 细胞以杀死 B-ALL 细胞。 Inotuzumab 是一种抗体-药物偶联物（ADC）。ADC是一种与细胞毒性分子相连的单克隆抗体，inotuzumab中的细胞毒性分子是加利车霉素（图1）。当inotuzumab与B-ALL细胞表面的CD22结合时，药物进入细胞并通过加利车霉素导致细胞凋亡。  图1. 前体B细胞淋巴细胞白血病的免疫疗法 2. 急性T淋巴细胞白血病 急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）患者大约占儿童ALL的 15%。T-ALL患者的EFS和OS比 B-ALL 患者差，因为T-ALL通常具有高危临床特征。强化治疗和化疗方案升级提高了治愈率，但复发性 T-ALL 患者的有效治疗选择有限。T-ALL 患者的免疫疗法的发展滞后主要是由于缺乏区分恶性 T 淋巴细胞的特异性靶标。因此，2 种新型药物奈拉滨和硼替佐米逐渐被引入治疗以确定它们是否会改善EFS和OS。 奈拉滨是一种抗代谢物，是一种抑制DNA合成的核苷酸类似物，它在极低浓度时对 T 淋巴母细胞具有特异性细胞毒性。硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，可选择性抑制 26S 蛋白酶体，从而抑制参与细胞周期调节、转录因子激活和细胞凋亡的蛋白质的降解。 3. 急性髓系白血病 急性髓系白血病 (AML) 约占儿童白血病的25%。AML 的治疗包括 4 至 5 个疗程的强化骨髓抑制化疗，联合蒽环类药物和大剂量阿糖胞苷联合或不联合同种异体造血干细胞移植（alloSCT）。虽然现在AML儿童的生存率接近60%，但一线治疗失败以及有后期复发的儿童预后较差。R/R AML 患者的传统治疗方案包括常规化疗和alloSCT。虽然蒽环类（anthracyclines）药物是治疗儿童 AML的必需药物，但这类药物的心脏毒性限制了它们的使用。最近，使用脂质体化学疗法的前景较好，这类药物在减弱心脏毒性的同时还能保持甚至增强疗效。将脂质体柔红霉素（DaunoXome；Gilead Science）加入复发性 AML 儿童的标准化疗中可以提高再诱导率。 抗凋亡 BCL-2 家族蛋白的过表达会导致 AML 的化疗耐药。Venetoclax是BCL2 的选择性抑制剂，它会诱导 AML 细胞凋亡，因而有促进癌细胞死亡的临床前疗效。 FLT3 基因突变是 AML 中常见的体细胞突变事件，该突变会导致 FLT3 受体酪氨酸激酶过度激活，从而导致细胞失控增殖。FLT3 阳性 AML 患者预后较差，因此FLT3激酶的小分子抑制剂已成为药物开发的一个活跃领域。 4. 霍奇金淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤 (HL) 是 15 至 18 岁儿童最常见的恶性肿瘤。HL 的传统一线治疗包括对肿瘤部位进行联合或不联合放射治疗的多药化疗。HL幸存者的继发性恶性肿瘤、性腺和非性腺内分泌功能障碍以及心血管疾病的风险增加。近期治疗试验的重点旨在保持疗效的同时最大限度地减少后遗症。 Brentuximab vedotin是一种靶向作用于HL细胞表面CD30受体的ADC，在内化后释放微管抑制剂 vedotin，它已被批准用于先前化疗失败的复发或难治性经典型HL成人患者。 HL细胞中具有免疫抑制性的PD-1配体的表达量增加可能是一种免疫逃避机制。免疫抑制性配体 PD-L1 和 PD-L2 与 PD-1 结合，终止被活化的T细胞的反应。这可以使得癌细胞逃过T细胞的免疫监察从而促进肿瘤进展。Pembrolizumab是一种单克隆抗体，可阻断 PD-1 与其配体的结合，从而恢复机体免疫监视能力（图 2）。  图2. 霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的抗PD- 1免疫检查点疗法 5. 非霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 是指成熟淋巴样细胞癌，分为成熟 B 细胞或 T 细胞 NHL。B- NHL在儿童中最常见，主要包括伯基特淋巴瘤、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤。B-NHL 患者通常呈现晚期特征，但是化疗的治愈率大于90%。目前，晚期 B-NHL儿童的治疗标准包括使用利妥昔单抗联合化疗方案，利妥昔单抗是一种针对 CD20 的抗体。 复发性B-NHL患者的治疗结果很差。这类患者的治疗通常包括化疗和自体 SCT 或 alloSCT，生存率小于50%。Pembrolizumab 于2018年获得 FDA 批准，用于治疗患有多发性复发或难治性原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤的成人和儿童患者。 当前的重点是开发新的B-NHL靶向免疫疗法。有 2 种 FDA 批准的用于治疗B-NHL成人患者的CAR-T 细胞，也可能对B-NHL儿童患者有效，分别为 axicabtagene ciloleucel和 tisagenlecleucel。目前一项评估 tisagenlecleucel 在R/R B-NHL 的儿童和青壮年中的临床试验正在进行中（NCT03610724）。 间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL)是一种比较少见的 T 细胞淋巴瘤，占儿童 NHL 病例的 10% 至 15%。90% 的儿童患者有ALK易位导致的致癌融合基因，该融合基因编码组成型活性 ALK 激酶从而使细胞失控增殖。有两类用于治疗ALCL 儿童患者的靶向药物正在研究中，分别是小分子 ALK 抑制剂和靶向 CD30 的 ADC。 |
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