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版权申明 免责声明 前期，我编了一系列与高尿酸血症相关的疾病，如高尿酸血症与痛风、肾脏疾病、性功能障碍、高血压、血脂代谢异常、肥胖，等等。当然，高尿酸血症还与呼吸系统疾病、冠心病、心衰、心房颤动、周围动脉硬化性疾病、神经系统疾病、产科疾病等都有紧密关系，如何体检查出有高尿酸血症的朋友，一定得重视了。 今天的话题是《高尿酸血症与癌症》。 高尿酸血症是尿酸代谢异常性疾病。正常人血清尿酸范围一般为178～360 μmol/L，男性及绝经后女性与绝经前女性相比其水平较高。高尿酸血症的血尿酸水平可达到700 μmol/L或更高，并伴随痛风及急性肾损伤的发生风险增加。 最近越来越多的研究表明高尿酸水平或正常高值（310～330 μmol/L）与急性肾损伤、慢性肾脏疾病、高血压、心血管疾病及代谢综合征有关。高尿酸血症作为代谢综合征的一个组成成分，可增加大肠癌，乳腺癌，前列腺癌和其它癌症的发病风险。 一、高尿酸血症与癌症的关系 高尿酸血症可预测肿瘤发生。Levine等经过超过11.5年的随访，校正大量混杂因素后发现，在女性肿瘤发生前的血尿酸水平与各部位癌症死亡率显著相关。日本的一项男性超过十年的前瞻性研究发现，血尿酸水平与前列腺癌的发病风险相关。同样，一项关于瑞典男性代谢综合征人群的研究，发现前列腺癌发生率的增加与高尿酸血症及胰岛素水平升高有关。一项研究表明痛风患者与非痛风对照组相比癌症发病率较高，尤其是泌尿系统癌症（前列腺，膀胱和肾癌）。 血尿酸水平可预测肿瘤的发展和死亡。2项分别针对男性和女性的欧洲大样本的研究证实，与正常血尿酸水平（4.6 mg/dl）相比，基线高血尿酸水平（男性>6.71 mg/dl，女性>5.41 mg/dl）是癌症死亡的独立危险因素（校正HR，P<0.000 1）。在已经表现为终末期癌症的患者中，从诊断癌症起到死亡每周测量血尿酸水平，发现高尿酸水平（>7.2 mg/dl）显著独立地预测生存时间的减少，揭示高尿酸水平对癌症死亡风险的有预报作用。 虽然高尿酸血症人群中观察到的癌症发生率和癌症死亡率升高不支持尿酸的抗氧化作用在人群中起到抗肿瘤防御的假说，Strasak等在低血尿酸人群中观察到癌症增加，提示尿酸的保护性效应在人类正常水平时是最佳的。一项最新的研究表明，血清尿酸水平低于279.6 μmol/L与大于279.6 μmol/L相比，软组织肉瘤的癌症相关死亡率较高，单变量分析发现，尿酸水平升高与软组织肉瘤肿瘤特异性生存率增加有关。 二、尿酸参与肿瘤发生、发展及预后的机制 1.慢性炎症反应： 慢性低度炎症 是肥胖、2型糖尿病、胰岛素抵抗和代谢综合征的基础，而其炎症状态部分由尿酸的促炎特性介导。尿酸通过单钠尿酸盐（MSU）结晶或可溶性因子等两种方式发挥促炎作用。 脂联素：脂联素是一种抗炎蛋白，其水平在肥胖、2型糖尿病、胰岛素抵抗和代谢综合征患者中降低且其降低与各种癌症的发病风险增加相关。在肥胖儿童和代谢综合征成年女性患者中，脂联素水平与血尿酸水平呈负相关。 C反应蛋白：一项大型欧洲横断面研究表明，血尿酸浓度升高与循环内高水平促炎介质C反应蛋白及白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）相关。C反应蛋白的水平与乳腺癌发病风险和癌症死亡率呈正相关，并在乳腺癌早期和晚期与血尿酸水平呈正相关。循环中C反应蛋白升高同样增加肺癌、胃癌及肾细胞癌的发病风险研究表明C反应蛋白是肿瘤预后的一项重要生物学标志，提示存在与血清尿酸水平升高有关的潜在炎症过程。 瘦素：瘦素被认为是高尿酸血症、肥胖、代谢综合征、2型糖尿病和相关疾病之间的重要环节。瘦素是肥胖基因（ob）的产物，其突变引起的功能丧失可导致显著的肥胖及2型糖尿病。代谢综合征患者血清瘦素、C反应蛋白、血尿酸水平呈直接相关，并与脂联素水平呈负相关。一些证据显示瘦素受体信号的的缺失引起高尿酸血症，尿酸的升高可能是瘦素水平升高的结果。瘦素可以使肾脏尿酸排泄受损并下调肝脏黄嘌呤氧化还原酶表达，因此，瘦素同时可以影响尿酸的产生和肾脏排泄从而导致高尿酸血症。这些结果提示在肥胖、代谢综合征及2型糖尿病患者中血尿酸和癌症之前的另一种联系：通过瘦素调节尿酸水平。 2. 尿酸转运和癌症： 针对高尿酸血症的全基因组关联研究（GWAS）显示ABCG2与高尿酸血症及痛风密切相关。功能分析证实了ABCG2在正常生理情况下参与尿酸排泄。这些研究识别了几种功能性参与尿酸排泄的ABCG2相关单核苷酸多态性（SNP）。其中，SNP rs2231142产生的C421A DNA突变引起Q141K氨基酸置换。Q141K既降低ABCG2表达又可阻止尿酸排泄，这是在白人、黑人、日本人和中国人群中引起痛风和高尿酸血症常见的一种SNP。 对未经治疗的患者人群的C421A多态性的前瞻性研究表明，非乳头状肾细胞癌的发生风险显著增加和弥漫性大B细胞淋巴瘤的预后不佳的风险增加。 3.肿瘤细胞黄嘌呤氧化还原酶（XOR）： 肿瘤细胞中XOR降低或缺乏的现象在人乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌、非小细胞肺癌及大鼠肝细胞癌中均有发现。对人乳腺癌，胃癌，结肠直肠癌，卵巢癌和肺癌来说，XOR的活性降低与较差的临床预后和不利的结果（存活率降低）相关。 虽然降低嘌呤分解代谢和增加补救途径的酶的活性将有利于肿瘤细胞的生长，在高侵略性肿瘤细胞中观察到的XOR活性的降低在促进肿瘤发生和转移的同时，可能对癌细胞分化发挥意想不到的效果。XOR的活化可以调节抑制分化蛋白1（Id1）的表达。高水平的Id1与高侵蚀性和转移性的乳腺癌相关，而通过上皮细胞XOR抑制Id1被认为能够降低乳腺癌的侵蚀性和（或）转移。 此外，在体外乳腺癌细胞XOR表达的缺乏可刺激Id1水平增加进而增加乳腺癌细胞侵蚀性。值得注意的是，已发现上皮细胞XOR调节COX-2，MMP-1和Id1等3种介导乳腺癌侵袭性和转移的关键基因，这与低水平XOR表达的肿瘤具有较高的临床复发和转移率一致。 总的来说，这些结果提示了一种可能的机制，肿瘤细胞XOR的下调与高尿酸血症及瘦素水平升高一起促进肿瘤细胞增殖、转移及存活。 三、肿瘤伴高尿酸血症的治疗 多年前人们已经意识到全身性长期抑制XOR的明显不良反应。长期抑制XOR的问题包括腹泻、肾功能减退、白细胞减少症、过敏反应、血管炎，并通过还原亚硝酸盐加重血管损伤。 对基因型为HLA-B58阳性的人群而言，别嘌醇过敏综合征的发生频率可以通过避免别嘌呤醇的给药而显著降低，但它是一种高死亡率的严重综合症。全身性药物抑制肿瘤细胞XOR理论上可能加剧肿瘤发生、转移和死亡率。拉布立酶，一种重组尿酸氧化酶，于2002年及2009年获得美国食品和药物管理局批准分别用于儿童及成人。拉布立酶目前是高风险肿瘤溶解综合征患者的标准用药，能显著迅速地降低血浆尿酸水平但同时可能有严重的后果，如需要肾脏替代治疗或死亡。
四、总结与展望 综上所述，众多流行病学资料表明高尿酸血症与恶性肿瘤的发生、发展和预后相关，其机制与血尿酸相关的脂联素、C反应蛋白及瘦素等构成的慢性炎症环境及肿瘤细胞XOR降低有关。目前的高尿酸血症的治疗主要是系统性抑制XOR，但其不良反应已经受到了越来越多关注，且抑制肿瘤细胞XOR有可能促进癌症发生和转移。
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