Cell丨华人免疫学大牛邹伟平教授最新发文—肠道微生物菌群与结直肠癌患者药物化疗失败相关

引用信息

TaChung Yu, Fangfang Guo, Yanan Yu,et al.Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy.Volume 170, Issue 3, p548–563.e16, 27 July 2017.DOI: http://dx./10.1016/j.cell.2017.07.008.

本 文 简 介

作 者 简 介

邹伟平教授

现任美国密歇根大学终身教授、DeNancrede冠名教授、肿瘤免疫和炎症中心主任、转化医学主任、免疫学研究平台主任，是在生命科学领域取得杰出成就的华人科学家，其专业领域涉及肿瘤、免疫、炎症及医学转化，在肿瘤免疫领域创立“肿瘤免疫抑制网络学说”，在肿瘤和机体免疫的相互作用研究及其应用上取得了一系列重要成果，为人类的健康以及生命医学的发展做出了卓越的、具有重大影响的成绩。已发表学术论文数百篇，是国际上论文被引用次数最多的生命科学家之一；先后获美国联邦医学研究杰出青年教授奖、杜兰大学校长奖、杜兰大学研究成果奖、Mauverna奖、Charles B. Henriques奖等多项奖励。其研究成果被Nature系列杂志誉为“里程碑”式的突破，并被美国“科学家”杂志、Nature医学新闻、Science新闻、柳叶刀及众多权威媒体专题报道。

简单聊聊 化疗耐受

近半个世纪以来,全球医学及相关学科研究人员的共同努力使肿瘤的治疗及预后改善取得了很大进展。然而临床上仍有相当一部分肿瘤患者对治疗不敏感，也有一些患者在治疗初期对药物敏感，但在治疗后期出现对多种治疗药物的耐受。这两种现象都源于耐药性肿瘤细胞的存在，并已成为导致抗肿瘤治疗失败的主要原因。癌症化疗耐受已经成为影响肿瘤治疗重要影响因素，极大的增加了患者治疗和社会医疗负担，已经引起越来越多的科学家们的注意。

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近日，来自美国密歇根大学的华人科学家邹伟平领导的研究团队和上海交通大学医学院附属仁济医院消化科主任医师房静远教授团队联合在国际著名学术期刊—Cell上发表了一项最新研究进展，论文标题为“Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy”。

近年来，有研究提示小鼠模型中肠道微生物可能调控了一些免疫反应进而影响了癌症化疗的效果，尤其在结直肠癌发生过程中，随着正常组织向肿瘤组织转化的过程中核梭杆菌的丰度有显著地上升，此外，还有研究显示人结直肠癌中核梭杆菌的含量与存活率呈负相关，虽然也存在一些分子机制的研究，但具体具体机制尚未阐述清楚。围绕上述研究背景，研究人员提出了一个问题—核梭杆菌与结直肠癌治疗中的药物耐受是否存在一定的关系？通过一系列研究工作，研究人员证明了核梭杆菌促进结直肠癌对化疗的耐受是通过影响microRNAs进行调节自噬实现的。

在这项研究中，研究人员首先对结直肠癌临床样本关联核梭杆菌的含量进行大量的相关性分析，结果表明，核梭杆菌与肿瘤复发存在相关性。利用RNA-Seq手段分析了结直肠癌细胞是否与核梭杆菌共同培养的条件下基因表达的差异，结果表明自噬相关基因的变化最大。在结直肠癌细胞系HCT116中，研究人员证实，核梭杆菌能够激活自噬。

进一步实验证实，存在核梭杆菌的情况下，细胞面对化疗药物的毒性有所抵抗，主要体现在细胞凋亡和DNA损伤程度都明显降低。自噬抑制剂处理后进一步证实了上述结论。另外，研究人员发现核梭杆菌能够影响ULK1和ATG7的mRNA表达量，但该过程并不依赖ULK1和ATG7启动子区域转录激活。

接下来，研究人员做了miRNAs分析，最终将激活自噬的目标锁定为miR-4802和miR-18a。研究人员发现核梭杆菌可以阻止上述miR-4802和miR-18a的表达，而且这种作用对于核梭杆菌发挥自噬激活作用是必须的，这两个microRNA的缺乏让自噬持续处于“开启”状态。研究人员还进行了肿瘤动物模型实验，结果与符合上述结论。

Abstract

Gut microbiota are linked to chronic inflammation and carcinogenesis. Chemotherapy failure is the major cause of recurrence and poor prognosis in colorectal cancer patients. Here, we investigated the contribution of gut microbiota to chemoresistance in patients with colorectal cancer. We found that Fusobacterium (F.) nucleatum was abundant in colorectal cancer tissues in patients with recurrence post chemotherapy, and was associated with patient clinicopathological characterisitcs. Furthermore, our bioinformatic and functional studies demonstrated that F. nucleatum promoted colorectal cancer resistance to chemotherapy. Mechanistically, F. nucleatum targeted TLR4 and MYD88 innate immune signaling and specific microRNAs to activate the autophagy pathway and alter colorectal cancer chemotherapeutic response. Thus, F. nucleatum orchestrates a molecular network of the Toll-like receptor, microRNAs, and autophagy to clinically, biologically, and mechanistically control colorectal cancer chemoresistance. Measuring and targeting F. nucleatum and its associated pathway will yield valuable insight into clinical management and may ameliorate colorectal cancer patient outcomes.