新技术：粪菌移植能否预防GvHD？

肠道微生物与GvHD的关系

移植物抗宿主病（GvHD）通常指异基因造血干细胞移植后出现的多系统损害的全身性疾病，该疾病同样也是其他组织器官移植（如肝、肾、心脏和肺移植）的并发症之一。肠道、皮肤、肝脏是GvHD累及最严重的器官，近年来许多研究报道了微生物(特别是肠道微生物)在异基因造血干细胞移植预后及GvHD进展的重要性。在造血干细胞移植治疗期间，肠道微生物的多样性的丢失非常普遍，并且多样性的减少与GvHD的进展及广谱抗生素的治疗紧密相关。肠道微生物多样性的减少以及变形细菌门和肠球菌属的机会性致病菌的增多与造血干细胞移植后治疗相关的死亡率，包括GvHD、感染和器官衰竭等也紧密相关。

图1. 肠道损伤和微生态失调与移植物抗宿主病的关系[2]

进行造血干细胞移植时，许多因素如清髓、抗生素治疗、免疫激活等介导了GvHD的发生。GvHD的进展与干细胞群、小肠Paneth细胞和杯状细胞的损伤紧密相关。这些细胞的损伤使得肠道通透性增加、炎症发生、黏液层变薄以及防御素产生。抗生素治疗和营养缺乏也使得肠道微生态失调，进一步促进了肠道损伤和疾病的发生。

 

粪菌移植(FMT)可用于治疗类固醇激素抵抗型的aGvHD（acute GvHD）

虽然微生态与造血干细胞移植预后之间的因果关系有待深入的研究，造血干细胞移植后严重的免疫抑制状态下，外源微生物的引入也可能增加感染风险。不过，FMT在针对aGvHD病人的治疗上依旧取得了较好的初步疗效。来自日本东京Komagome医院的Kazuhiko Kakihana团队开展了一项针对FMT在AML造血干细胞移植患者的初步安全性研究，入组的4位肠道aGvHD患者（3位类固醇激素抵抗型, 1位激素依赖型）。在接受1-2次FMT治疗后，四位患者均未发现严重的不良反应，3位患者表现为完全缓解(CR)，1位患者表现为部分缓解(PR)。微生物种类及丰度随时间的动态变化与病人肠道状况相关，效应Treg数量也随着FMT治疗而增多。该研究有望为aGvHD提供新的治疗选择。

图2. 效应Treg细胞的数量随治疗时间的变化[3]

 

抗厌氧菌疗法已证实可预防aGvHD

在一项单中心开放标签的前瞻性研究中，134位骨髓移植患者随机分为两组进行抗菌治疗，移植后五周内一组进行甲硝唑和环丙沙星联合治疗(n=68)，另一组进行单用环丙沙星治疗(n=66)。II至IV级aGvHD视为主要研究终点。结果显示，相对单药抗菌治疗组50%(n=33)的患者，只有25%(n=17)接受联合抗菌之治疗的患者达到主要终点(p<0.002)。联合抗菌治疗与肠道内厌氧菌的生长减缓显著相关(p<0.00001)，并且进展为II到IV级aGvHD的患者相对0-I级的患者体内厌氧菌培养出现生长的数量(p<0.005)和中位浓度(p<0.0001)均相对较高。另外，两组方案对aGvHD的器官症状，包括皮肤、肠道、肝脏症状，也产生显著影响，而且这种显著影响被认为主要源于HLA相合移植的aGvHD患者。总之，该项研究证实了肠道厌氧菌在造血干细胞移植发生aGvHD中扮演者重要的角色，同时为降低发生aGvHD的严重性上提供了很好的预防手段。

图3. 发生II-IV级急性GvHD的累计概率[4]

 

 

图4. 两组患者aGvHD器官症状比较[4]

图5. 接受不同移植类型患者的aGvHD器官症状比较[4]

 

综上，微生物特别是肠道微生物在GvHD的发生发展过程中发挥着重要的作用，同时利用外源性干预手段（如粪菌移植、抗菌治疗）等能对aGvHD起到治疗和预防作用。美国著名肠道微生态公司SeresTherapeutics已经在研发用于预防造血干细胞移植及器官移植患者GvHD的口服微生态胶囊药物。未来随着微生物组学的进一步发展，相信以粪菌移植为代表的肠道微生态疗法在GvHD预防中会更加成熟。

[1] Chinese Journal of Practical Internal Medicine 2014 34:132-136

[2] Blood 2017 129:927-933

[3] Blood 2016 128:2083-2088

[4] Blood 1999 93:3267-3275

 

汇集全球血液病领域最前沿、且临床可应用的诊疗技术