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北京大学第一医院内镜中心，普通外科 目的 探讨胰腺导管内乳头状黏液瘤(IPMN)亚型临床特征和手术指征，分析影响胰腺IPMN患者肿瘤恶性的危险因素。方法 采用回顾性病例对照研究方法。收集2008年1月至2016年12月北京大学第一医院收治的77例胰腺IPMN患者的临床病理资料。77例胰腺IPMN患者术前影像学检查肿瘤分型：主胰管型46例，分支胰管型12例，混合型19例。手术指征依据中华医学会外科学分会胰腺外科学组制订的《胰腺囊性疾病诊治指南(2015版)》。根据肿瘤部位和累及范围选择手术方式。恶性胰腺IPMN患者术后经评估患者耐受性及基线特征，采用替吉奥和(或)吉西他滨化疗4~6个周期。观察指标：(1)主胰管型及混合型胰腺IPMN与分支胰管型胰腺IPMN患者的临床特征比较。(2)手术及术后情况。(3)术后病理学检查情况及胰腺IPMN患者肿瘤恶性危险因素分析。(4)评价仙台共识和福冈共识诊断恶性胰腺IPMN的准确性。(5)随访和生存情况。采用门诊和电话方式进行随访，了解恶性胰腺IPMN患者术后辅助治疗情况、所有患者术后生存及恶性胰腺IPMN患者术后肿瘤复发、转移情况。随访时间截至2016年12月。正态分布的计量资料以x±s或平均数(范围)表示，两者间比较采用t检验。偏态分布的计量资料以M(范围)表示。计数资料比较和单因素分析采用χ2检验。多因素分析采用Logistic回归模型。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线和计算生存率，生存情况比较采用Log-rank检验。结果 (1)主胰管型及混合型胰腺IPMN与分支胰管型胰腺IPMN患者的临床特征比较：主胰管型及混合型胰腺IPMN患者有临床表现、黄疸、合并糖尿病、CA19-9升高分别为55、20、43、28例，分支胰管型胰腺IPMN患者分别为6、0、3、1例，两者上述指标比较，差异均有统计学意义(χ2=5.421，3.516，5.525，3.834，P<>。(2)手术及术后情况：77例患者均顺利完成手术，其中行保留或不保留幽门的胰十二指肠切除术45例，保留十二指肠的胰头切除术3例，胰体尾切除术23例，胰体尾联合脾脏及胃部分切除术2例(肿瘤累及胃大弯)，胰腺节段性切除术2例，全胰腺切除术2例。77例患者术后发生手术相关并发症26例次，其中胰瘘13例次，胃排空障碍9例次，切口感染2例次，腹腔出血2例次，均经保守治疗后痊愈。无围术期死亡患者。77例患者术后平均住院时间为16d(6~68d)。(3)术后病理学检查情况及胰腺IPMN恶性危险因素分析：①术后病理学检查情况：77例胰腺IPMN患者手术切缘均无肿瘤残留，其中良性47例(腺瘤29例、中至重度非典型性增生18例，均无淋巴结受累)；恶性30例(均为浸润性癌，淋巴结转移阴性17例、阳性13例)。②胰腺IPMN患者肿瘤恶性危险因素分析：单因素分析结果显示：年龄、黄疸、CEA升高、CA19-9升高、肿瘤直径、影像学检查肿瘤分型是影响胰腺IPMN患者肿瘤恶性的相关因素(χ2=6.531，14.755，10.243，12.062，6.416，6.143，P<>。多因素分析结果显示：黄疸、CEA升高、CA19-9升高、肿瘤直径≥3.0cm、影像学检查肿瘤分型为主胰管型是影响胰腺IPMN患者肿瘤恶性的独立危险因素(OR=9.656，42.853，23.243，34.387，69.883，95%可信区间：1.392~66.968，2.088~879.674，2.991~180.628，3.313~356.878，1.247~3915.467，P<>。(4)评价仙台共识和福冈共识诊断恶性胰腺IPMN的准确性：采用仙台共识标准诊断恶性胰腺IPMN的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为100.0%(30/30)、14.9%(7/47)、42.9%(30/70)、100.0%(7/7)，采用福冈共识标准上述指标分别为86.7%(26/30)、48.9%(23/47)、52.0%(26/50)、85.2%(23/27)，两者灵敏度比较，差异无统计学意义(χ2=2.250，P>0.05)；两者特异度比较，差异有统计学意义(χ2=12.500，P<>。(5)随访和生存情况：77例患者中，70例获得术后随访，其中良性胰腺IPMN患者42例，恶性胰腺IPMN患者28例。70例患者随访时间为6.0~94.0个月，中位随访时间为35.0个月。恶性胰腺IPMN患者术后均行辅助治疗。47例良性胰腺IPMN患者术后1、3、5年总体生存率分别为100.0%、96.2%、96.2%，1例患者死于心肌梗死；30例恶性胰腺IPMN患者术后1、3、5年总体生存率分别为96.6%、81.8%、38.6%，11例死于肿瘤复发或转移，中位复发或转移时间为20.5个月(6.0~61.6个月)。30例恶性胰腺IPMN患者中，17例淋巴结转移阴性患者术后1、3、5年总体生存率分别为100.0%、100.0%、60.0%，13例淋巴结转移阳性患者术后1、3、5年总体生存率分别为91.7%、57.1%、0。良性和恶性胰腺IPMN患者术后总体生存情况比较，差异有统计学意义(χ2=12.530，P<>；淋巴结转移阴性和阳性的恶性胰腺IPMN患者术后总体生存情况比较，差异有统计学意义(χ2=16.977，P<>。结论 主胰管型及混合型胰腺IPMN更易合并糖尿病、黄疸、CA19-9升高，且恶性率较高，对合并恶性高危因素者建议行手术治疗。黄疸、CEA升高、CA19-9升高、肿瘤直径≥3.0cm、影像学检查肿瘤分型为主胰管型是影响胰腺IPMN患者肿瘤恶性的独立危险因素。 胰腺导管内乳头状黏液瘤；分型；外科手术；预后 胰腺导管内乳头状黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)占胰腺肿瘤的1%~3%，占胰腺囊性肿瘤的20%~33%，具有潜在恶性，依据其发生部位，分为主胰管型、分支胰管型及混合型[1]。胰腺IPMN的病理学特点为受累胰腺导管呈囊状扩张，内附乳头样结构并产生大量黏蛋白，可致主胰管或分支胰管梗阻，合并慢性梗阻性胰腺炎[2]。作为交界性肿瘤，主胰管型IPMN恶性率>60%，而分支胰管型IPMN恶性率仅约为20%，异质性显著[3]。因胰腺IPMN多见于老年患者，常无症状，为健康体检或诊断与治疗腹部其他疾病时发现，是随访还是积极行手术切除治疗是目前胰腺外科热点课题。本研究回顾性分析2008年1月至2016年12月我院收治的77例胰腺IPMN患者的临床病理资料，探讨胰腺IPMN亚型临床特征和手术指征，分析影响胰腺IPMN患者肿瘤恶性的危险因素。
1 资料与方法 1.1 一般资料 采用回顾性病例对照研究方法。收集77例胰腺IPMN患者的临床病理资料，男52例，女25例；年龄38~83岁，平均年龄61岁。77例患者行CT或MRI检查，且28例行EUS检查(包含7例行EUS引导下细针穿刺活组织检查)，2例行ERCP检查。77例患者肿瘤部位：胰头部48例，胰体尾部27例，累及全胰腺2例。依据国际胰腺病协会(IAP)制订的福冈共识[4]，77例胰腺IPMN患者术前影像学检查肿瘤分型：主胰管型(排除其他梗阻因素及慢性胰腺炎后，主胰管节段性或弥漫性扩张且直径>5mm)46例，分支胰管型(胰腺囊肿直径>0.5cm且与胰管相通)12例，混合型(同时具有主胰管型和分支胰管型特征)19例。本研究通过我院伦理委员会审批。患者及家属术前均签署手术知情同意书。
1.2 纳入标准和排除标准 纳入标准：(1)经术后病理学检查确诊为胰腺IPMN。(2)临床病理资料完整。 排除标准：(1)经影像学检查，手术指征不明确，予门诊随访观察。(2)具有手术指征，但合并严重内科疾病，予保守治疗。(3)临床病理资料缺失。
1.3 手术指征及治疗方法 1.3.1 手术指征：依据中华医学会外科学分会胰腺外科学组制订的《胰腺囊性疾病诊治指南(2015版)》[5]：(1)影像学检查肿瘤分型为主胰管型及混合型胰腺IPMN，且合并恶变高危因素。(2)影像学检查肿瘤分型为分支胰管型胰腺IPMN，且合并以下高危因素：①肿瘤直径≥3.0cm；②存在附壁结节；③主胰管扩张且直径≥10mm；④胰液细胞学检查发现高度异型细胞；⑤出现相关临床症状；⑥随访期间出现相关临床症状或囊性占位性病变进行性增大；⑦CA19-9水平高于正常值。 1.3.2 治疗方法：根据肿瘤部位和累及范围选择手术方式，包括保留或不保留幽门的胰十二指肠切除术、保留十二指肠的胰头切除术、胰体尾切除术、胰体尾联合受累脏器切除术、胰腺节段性切除术、全胰腺切除术。行胰体尾切除术患者术中均行快速冷冻切片病理学检查，确保切缘阴性。恶性胰腺IPMN患者术后经评估患者耐受性及基线特征，采用替吉奥和(或)吉西他滨化疗4~6个周期。
1.4 观察指标 (1)主胰管型及混合型胰腺IPMN与分支胰管型胰腺IPMN患者的临床特征比较：性别、年龄、有临床表现、腹痛、腹泻、黄疸、体质量减轻、合并糖尿病、合并胰腺炎、CEA升高、CA19-9升高、肿瘤直径。(2)手术及术后情况：手术方式、术后并发症情况、术后住院时间。(3)术后病理学检查情况及胰腺IPMN患者肿瘤恶性危险因素分析：1术后病理学检查情况：手术切缘、肿瘤良恶性及病理学类型、淋巴结转移；2胰腺IPMN患者肿瘤恶性危险因素分析：性别、年龄、临床表现、腹痛、腹泻、黄疸、体质量减轻、合并糖尿病、合并胰腺炎、CEA升高、CA19-9升高、肿瘤直径、影像学检查肿瘤分型。(4)评价仙台共识和福冈共识[4]诊断恶性胰腺IPMN的准确性：诊断灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值。(5)随访和生存情况：恶性胰腺IPMN患者术后辅助治疗情况；良性和恶性胰腺IPMN患者术后1、3、5年总体生存率及比较，及淋巴结转移阴性和阳性的恶性胰腺IPMN患者术后1、3、5年总体生存率及比较；以及恶性胰腺IPMN患者术后肿瘤复发、转移情况。
1.5 随访 采用门诊和电话方式进行随访，了解恶性胰腺IPMN患者术后辅助治疗情况、所有患者术后生存及恶性胰腺IPMN患者术后肿瘤复发、转移情况。术后病理学检查为良性胰腺IPMN患者术后第1年内每半年随访1次，第2年起每1年随访1次；恶性胰腺IPMN患者术后第1年内每3个月随访1次，第2年起每半年随访1次。随访时行肿瘤标志物及B超检查，每年行增强CT或MRI检查。随访时间截至2016年12月。
1.6 统计学分析 应用SPSS18.0统计软件进行分析。正态分布的计量资料以x±s或平均数(范围)表示，两者间比较采用t检验。偏态分布的计量资料以M(范围)表示。计数资料比较和单因素分析采用χ2检验。多因素分析采用Logistic回归模型。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线和计算生存率，生存情况比较采用Log-rank检验。P<>为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 主胰管型及混合型胰腺IPMN与分支胰管型胰腺IPMN患者的临床特征比较 主胰管型及混合型胰腺IPMN患者有临床表现、黄疸、合并糖尿病、CA19-9升高情况与分支胰管型胰腺IPMN患者比较，差异均有统计学意义(P<>；而性别、年龄、腹痛、腹泻、体质量减轻、合并胰腺炎、CEA升高、肿瘤直径比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。部分患者同时合并多种临床表现。见表1。
2.2 手术及术后情况 77例患者均顺利完成手术，其中行保留或不保留幽门的胰十二指肠切除术45例，保留十二指肠的胰头切除术3例，胰体尾切除术23例，胰体尾联合脾脏及胃部分切除术2例(肿瘤累及胃大弯)，胰腺节段性切除术2例，全胰腺切除术2例。77例患者术后发生手术相关并发症26例次，其中胰瘘13例次，胃排空障碍9例次，切口感染2例次，腹腔出血2例次，均经保守治疗后痊愈。无围术期死亡患者。77例患者术后平均住院时间为16d(6~68d)。
2.3 术后病理学检查情况及胰腺IPMN恶性危险因素分析 2.3.1 术后病理学检查情况：77例胰腺IPMN患者手术切缘均无肿瘤残留，其中良性47例(腺瘤29例、中至重度非典型性增生18例，均无淋巴结受累)；恶性30例(均为浸润性癌，淋巴结转移阴性17例、阳性13例)。1例胰头部分支胰管型IPMN(术后病理学检查结果为中度异型增生)患者术前腹部CT检查结果及保留幽门胰十二指肠切除术标本对照见图1，囊肿与主胰管相通，囊肿内可见钙化，内有分隔，含黏液。1例主胰管型IPMN(术后病理学检查结果为浸润性癌)患者术前腹部CT检查结果及全胰腺切除术标本对照见图2，胰管弥漫性扩张，胰腺萎缩，胰管内可见附壁结节。 2.3.2 胰腺IPMN患者肿瘤恶性危险因素分析：单因素分析结果显示：年龄、黄疸、CEA升高、CA19-9升高、肿瘤直径、影像学检查肿瘤分型是影响胰腺IPMN患者肿瘤恶性的相关因素(P<>，而性别、临床表现、腹痛、腹泻、体质量减轻、合并糖尿病、合并胰腺炎不是影响胰腺IPMN患者肿瘤恶性的相关因素(P>0.05)。见表2。 多因素分析结果显示：黄疸、CEA升高、CA19-9升高、肿瘤直径≥3.0cm、影像学检查肿瘤分型为主胰管型是影响胰腺IPMN患者肿瘤恶性的独立危险因素(P<>。见表3。 2.4 评价仙台共识和福冈共识诊断恶性胰腺IPMN的准确性 采用仙台共识标准诊断恶性胰腺IPMN的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为100.0%(30/30)、14.9%(7/47)、42.9%(30/70)、100.0%(7/7)，采用福冈共识标准上述指标分别为86.7%(26/30)、48.9%(23/47)、52.0%(26/50)、85.2%(23/27)，两者灵敏度比较，差异无统计学意义(χ2=2.250，P>0.05)；两者特异度比较，差异有统计学意义(χ2=12.500，P<>。见表4。
2.5 随访和生存情况 77例患者中，70例获得术后随访，其中良性胰腺IPMN患者42例，恶性胰腺IPMN患者28例。70例患者随访时间为6.0~94.0个月，中位随访时间为35.0个月。恶性胰腺IPMN患者术后均行辅助治疗。47例良性胰腺IPMN患者术后1、3、5年总体生存率分别为100.0%、96.2%、96.2%，1例患者死于心肌梗死；30例恶性胰腺IPMN患者术后1、3、5年总体生存率分别为96.6%、81.8%、38.6%，11例死于肿瘤复发或转移，中位复发或转移时间为20.5个月(6.0~61.6个月)。30例恶性胰腺IPMN患者中，17例淋巴结转移阴性患者术后1、3、5年总体生存率分别为100.0%、100.0%、60.0%，13例淋巴结转移阳性患者术后1、3、5年总体生存率分别为91.7%、57.1%、0。良性和恶性胰腺IPMN患者术后总体生存情况比较，差异有统计学意义(χ2=12.530，P<>，见图3；淋巴结转移阴性和阳性的恶性胰腺IPMN患者术后总体生存情况比较，差异有统计学意义(χ2=16.977，P<>，见图4。 3 讨论 胰腺IPMN发病隐匿，以导管内乳头状上皮增生和黏液分泌为特征，具有一定恶性率，肿瘤异质性显著。术前肿瘤良恶性及手术指征的判断是该领域研究热点。
3.1 胰腺IPMN的诊断 主胰管型、分支胰管型、混合型胰腺IPMN恶性率不同[6]。本研究中3者分别为50.0%(23/46)、2/12、5/19。因主胰管型及混合型胰腺IPMN患者肿瘤恶性率较高，对合并高危因素者推荐行手术切除[7]。因此，术前需明确胰管尤其是主胰管受累情况及有无恶性影像学征象，以判断肿瘤性质、明确手术指征。CT和MRCP检查是疑似胰腺IPMN患者诊断和监测的首选影像学检查方法，可对胰腺IPMN进行术前影像学分型并判断胰管受累情况。EUS检查对囊内附壁结节诊断的灵敏度高于CT和MRI检查，对合并有恶性危险因素的患者建议行EUS检查[8]。本研究中所有患者行CT或MRI检查，且2例行ERCP检查；根据福冈共识，28例行CT或MRI检查未能明确诊断或符合相对危险因素的患者进一步行EUS检查，其中7例进一步行EUS引导下细针穿刺活组织检查，行囊液和细胞学分析，术前总体确诊率较高。 3.2 胰腺IPMN的手术指征及仙台共识与福冈共识标准的效能评价 胰腺IPMN多见于老年患者，属交界性肿瘤，进展相对缓慢，加之该类肿瘤异质性明显，术前对肿瘤良恶性的鉴别对手术指征判断具有指导意义。此外，老年患者多伴发内科疾病，而胰腺手术后并发症发生率较高，故外科医师需平衡患者术后生存获益与手术风险间的矛盾。2006年，IAP在日本仙台基于循证医学理念制订了针对胰腺IPMN诊断与治疗的共识，被称为仙台共识[9]。该共识推荐：对主胰管型胰腺IPMN患者，主胰管扩张且直径≥10mm为恶性危险因素，建议行手术治疗；对分支胰管型胰腺IPMN患者，肿瘤直径≥3.0cm、主胰管扩张且直径≥6mm、囊内存在附壁结节、有临床表现为恶性危险因素，建议行手术治疗。仙台共识对胰腺IPMN的手术指征起到了很好的规范作用，但临床应用中外科医师发现其诊断肿瘤恶性的灵敏度接近97%，但特异度仅为29%，即手术指征标准过低，大量可行随访观察的患者被过度行手术治疗[10]。已有的文献数据显示：依据仙台共识标准行手术切除的胰腺IPMN患者，手术标本中恶性肿瘤比例仅为13%~23%[11-12]。基于此，IAP于2012年对仙台共识进行修订，发表福冈共识，将胰腺IPMN恶性危险因素细化为高危因素和相对危险因素：如对分支胰管型胰腺IPMN患者，主胰管扩张且直径≥10mm、囊内存在强化的附壁结节、合并梗阻性黄疸等为高危因素，建议行手术治疗；主胰管扩张且直径为6~9mm、存在附壁结节但无强化为相对危险因素，可暂行随访观察或进一步行EUS等检查评价[9，13]。可见，福冈共识更加严格了手术指征。Goh等[14]将上述福冈共识中胰腺IPMN恶性高危因素手术指征应用于临床，其研究结果显示：其特异度和阳性预测值均高于仙台共识。 本研究结果显示：肿瘤直径≥3.0cm是影响胰腺IPMN恶性的独立危险因素。福冈共识标准中，肿瘤直径≥3.0cm是一项相对较弱的肿瘤恶性预测指标，因此将其纳入相对危险因素范畴，对肿瘤直径≥3.0cm但未合并其他高危因素患者，可暂行随访观察。但亦有研究结果表明：福冈共识标准肿瘤恶性预测为阴性或肿瘤直径<>的分支胰管型胰腺IPMN仍可能有较高的恶变率，研究者认为对于肿瘤直径较小、无临床表现的胰腺IPMN均应采取更为积极的治疗策略[15-16]。笔者建议：对肿瘤直径≥3.0cm的分支胰管型胰腺IPMN患者，在无其他恶性表征的情况下，需进一步行EUS检查，并在其引导下穿刺抽取囊内容物，行囊内容物肿瘤标志物检测及细胞学检查，以进一步鉴别诊断[17]。 本研究对仙台共识和福冈共识标准诊断恶性胰腺IPMN的准确性进行评价，结果显示：两项共识均具有较高的灵敏度、阴性预测值，但特异度、阳性预测值偏低。这与既往文献报道近似[18-19]。因福冈共识对胰腺IPMN恶性高危因素定义比仙台共识更为严格，因此，其阳性预测能力有所提升，但阴性预测能力下降，对部分恶性高危因素阴性患者存在漏诊可能[20]。本研究结果提示：采用福冈共识标准中的胰腺IPMN恶性高危因素作为手术指征，难以保证包含所有恶性患者，漏诊率为13.3%(4/30)。鉴于漏诊的严重后果，仅采用高危因素作为手术指征时应十分慎重。但若将相对危险因素纳入手术指征，虽能提高阴性预测值，减少漏诊率，但会降低阳性预测值，易致过度治疗。本研究在福冈共识标准中的胰腺IPMN恶性相对危险因素阴性患者中未发现恶性患者，证明了其作为保守治疗判断标准的可靠性[21]。 笔者认为：任何指南或共识都有其局限性，临床医师需以发展的视角予以应用和评价。对胰腺IPMN手术指征的把握，应在多学科团队诊断与治疗的基础上，综合评价患者一般状况、内科伴发疾病、预期生存时间、恶变风险及手术获益。除应用上述恶性高危因素作为筛选手术指征的基本参数外，还应特别兼顾患者临床表现、肿瘤生长速度、附壁结节大小及有无强化等客观指标，既要避免治疗不足，更要避免治疗过度。其次，在手术方式选择方面，鉴于胰腺IPMN低度恶性的生物学行为，对分支胰管型患者，可行保留器官的胰腺切除术，如保留脾脏的胰体尾切除术、保留十二指肠的胰头切除术等；对主胰管型患者，全胰腺切除术应审慎进行，可在行胰体尾或胰十二指肠切除术后，对残留胰腺断端行术中快速冷冻切片病理学检查，若结果提示为轻至中度非典型性增生，可不必行全胰腺切除术；若结果提示为中至重度非典型性增生，再行全胰腺切除术。
3.3 胰腺IPMN患者预后 本研究中恶性胰腺IPMN患者术后总体生存情况差于良性患者，淋巴结转移阳性的恶性胰腺IPMN患者术后总体生存情况差于阴性患者，差异均有统计学意义。WHO根据恶性程度将胰腺IPMN分为轻、中、重度异型增生(原位癌)和浸润性癌[22]。恶性胰腺IPMN患者远期生存与胰腺导管腺癌是否一致，学术界仍存在争论，但一般认为胰腺IPMN患者预后优于胰腺导管腺癌患者[23-24]。胰腺IPMN虽为恶性程度相对偏低的肿瘤，但淋巴结转移阳性者预后差[25]。 综上，主胰管型及混合型胰腺IPMN更易合并糖尿病和黄疸，且恶性率较高，对合并恶性高危因素者建议行手术治疗。黄疸、CEA升高、CA19-9升高、肿瘤直径≥3.0cm、影像学检查肿瘤分型为主胰管型是影响胰腺IPMN患者肿瘤恶性的独立危险因素。本研究入组病例均为接受手术治疗的胰腺IPMN患者，未包括仅行随访观察等非手术治疗患者，不足以全面反映胰腺IPMN各亚型的恶变率，加之样本量有限，难以避免偏倚，这些均需进一步积累和完善，以更加客观评价胰腺IPMN的恶变风险及手术指征。 |
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