病理知识：细胞老化

细胞老化时细胞随生物体年龄增长而发生的退行性变化，是生物个体老化的基础。生物个体及其细胞均须经历生长、发育、老化及死亡等阶段，老化时生命发展的必然。应该说，任何细胞从诞生之时起，老化过程就已开始了。老化细胞的结构蛋白、酶蛋白和受体蛋白合成减少，摄取营养和修复染色体损伤的能力下降。表现为细胞体积缩小，水分减少，细胞及其核变形，线粒体、高尔基复合体数量减少并扭曲或呈囊泡状，胞质色素（如脂褐素）沉着。由此导致器官重量减轻，间质增生硬化，功能代谢降低，储备功能不足。

细胞老化具有以下四个特征：普遍性：所有的细胞、组织、脏器和机体都会在不同程度上出现老化改变；进行性或不可逆性：随着时间的推移，老化不断进行性地发展；内因性：不是由于外伤、事故等外因的直接作用，而是细胞内在决定性的衰退；有害性：细胞老化时，细胞代谢、适应、代偿等多种功能低下，且缺乏恢复能力。进而会引起组织器官老化，导致老年病的产生，机体其他疾病患病率和死亡率也逐渐增加。

细胞老化的机制尚不十分清楚，主要有遗传程序学说和错误积累学说两种：

（一）遗传程序学说

　　遗传程序学说认为细胞的老化是由机体的遗传因素决定，即细胞的生长、发育、成熟和老化都是细胞基因库中既定基因按既定的程序依次表达完成。如：体外培养的人成纤维细胞经约50次分裂后便自行停止分裂，同卵双生子的“同生共死”现象，都支持遗传程序学说。有研究显示，控制细胞的分裂次数与细胞内染色体末端的端粒结构密切相关。

端粒为真核细胞染色体末端的特殊结构，由非转录短片段DNA（在人类为TTAGGG)的多次重复序列及一些结合蛋白组成。端粒除了具有通过本身的不断缩短来保护或缓冲复制的功能基因免受影响的功能外，还具有使染色体末端免于融合和退化的功能。因此，其在染色体的稳定、复制、保护和控制细胞生长及寿命等诸多方面均具有重要作用，并与细胞凋亡和细胞永生化密切相关。体细胞染色体末端的端粒会随着每次的细胞分裂而逐渐缩短，这是由于复制DNA的DNA聚合酶不能将线性染色体末端的DNA完全复制，也就是说线性染色体DNA复制时，DNA聚合酶留下染色体末端一段DNA（一段端粒）不被复制（端粒片段丢失）。通常细胞每分裂一次，端粒将缩短约50~200个核苷酸，直至细胞衰老，因此，明显缩短的端粒是细胞老化的信号。

端粒酶是一种能使已缩短的端粒再延长的酶，是由RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白复合物（RNP）。它可以自身RNA为模板，合成端粒片段并将其连接于染色体的端粒末端，恢复和稳定染色体末端的端粒长度。绝大多数分化成熟的体细胞，不表现有端粒酶活性。而在需要长期复制的生殖细胞和某些肝细胞中，细胞分裂后缩短的端粒可被细胞内有活性的端粒酶所恢复并维持在一定长度。更有意义的发现是在永生化的癌细胞中，端粒酶也表现出明显的活性，者就给以控制端粒酶活性为靶点的肿瘤治疗学研究带来新的希望。

端粒和端粒酶学说可以解释大多数分化成熟体细胞的老化过程，但对于那些分裂增殖能力低下的神经细胞核心肌细胞等，则可能还有其他的老化机制。此外在低等生物，退化基因clk-1和机械传感基因daf-2能改变细胞发育过程的生长速率和时间，也起着遗传控制老化的作用，但它们在哺乳类动物中的作用还有待证实。

（二）错误积累学说

除了细胞增殖和分化的程序性机制外，细胞寿命的长短也取决于代谢作用及损伤后分子反应间的平衡。细胞分裂时，由于自由基等又害物质的损害，可诱导脂质过氧化反应，使线粒体等的细胞器膜流动性、通透性和完整性受损，DNA断裂突变，其修复和复制过程因之发生错误。当DNA错误复制后，具有细胞周期G1期检测纠错功能的p53基因被激活，其蛋白产物诱导细胞周期依赖性蛋白激酶抑制物p21和p16等蛋白转录增强。p21和p16等蛋白与相应的细胞周期依赖性蛋白激酶和细胞周期素复合物结合，可抑制CDK的活性。p16增多还使成视网膜细胞瘤基因去磷酸化而被激活，从多个环节进一步阻碍细胞进入分裂状态。同时，随着错误的积累，生成异常蛋白质，原有蛋白多肽和酶的功能丧失，最终导致细胞老化。此外，非酶促糖基化作用产生的终产物AGES、DNA甲基化调节物5-MC丢失、T细胞免疫功能低下、组织代谢率下降等，也都参与了细胞核组织的老化与寿命的调节。

综上所述，细胞老化的机制既包括基因程序性因素的作用，也包括细胞内外环境中有害因素积累的影响。当机体细胞的老化能有的自然寿限（自然老化）。如果有害因素妨碍了细胞的代谢功能，则老化进程加快（早老）。因此可以说，在遗传安排的决定性背景下，细胞代谢障碍是细胞产生老化的促发因素。