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无创产前基因检测(Noninvasive Prenatal Testing, NIPT) 通过检测母亲外周血分析胎儿的染色体是否正常，偶尔也会发现“不速之客”。全球多项研究结果表明NIPT也有提示母亲恶性肿瘤风险的可能性。从2015年至今，在华大基因NIPT检测的过程中意外发现并最终确诊为恶性肿瘤的孕妇已达数十人。为何NIPT技术会发现母体存在恶性肿瘤？孕期肿瘤对于NIPT的结果有何影响？对于此类意外发现如何处置更加合理？让我们通过真实案例的解析共同思考。 例 案例一 王女士，35岁，G0P1，非活动性HBsAg携带者。因王女士连续两次NIPT失败后，医生为王女士联系到华大基因进行重测复核。通过多次检测王女士的样本，我们发现该样本存在全基因组严重拷贝数变异 (拷贝数变异是指染色体片段的缺失或重复。正常情况下该片段在基因组中应该是两个拷贝，见下图1，出现变异时拷贝数增多或减少) 和多条染色体离群现象 (下图2)，而该现象会干扰检测结果评估，无法精确出具报告，遂告知王女士NIPT检测失败，并为王女士退费。  一例正常孕妇全基因组拷贝数分布散点图  一例肝癌孕妇全基因组拷贝数异常和多条染色体离群散点图 注：浅绿色表示≤0拷贝数，代表纯合型缺失；深绿色表示1拷贝数，代表杂合型缺失；蓝色表示2拷贝数，为正常结果；深红色表示3拷贝数，代表染色体片段重复；浅红色表示>4 拷贝数，代表染色体片段高水平重复。 在王女士充分知情同意后，医院在华大基因的协助下将王女士血液样本进行8项肿瘤标志物检测，并且通过肿瘤风险分析信息流程对王女士的检测数据进行重新分析。结果显示，王女士的孕期肿瘤风险分析为阳性，甲胎蛋白>1000ng/ml，考虑肝癌可能性。  一例肝癌孕妇肿瘤标志物检测结果 王女士与医院充分沟通，于“月子”结束后前往北京再次就医排查，确诊为原发性肝癌，多发病灶，III期，未发现远处脏器转移。后续王女士开始介入治疗，目前预后良好。  一例肝癌患者肝脏超声报告单 例 案例二 李女士，34岁，G0P1，两次NIPT检测均失败，医生重抽血后再次送检华大基因，检测结果显示全基因组拷贝数异常，多条染色体离群，无法精确给出NIPT结果，遂告知李女士NIPT检测失败，并为李女士退费。  一例乳腺癌孕妇全基因组拷贝数异常和染色体离群散点图 考虑到检测结果出现多条染色体异常的情况，在医院与李女士充分知情同意后，华大基因对李女士血液样本进行了肿瘤标志物检测，同时使用肿瘤风险分析信息流程重新对李女士的检测数据进行分析。结果显示，孕期肿瘤风险分析为阳性，多项肿瘤标志物指标严重异常，提示李女士恶性肿瘤风险。在与医院充分沟通后，李女士专程前往肿瘤医院进一步排查，并确诊为乳腺癌。在家人的支持下，她自愿终止妊娠，开始积极的进行乳腺癌治疗。  一例乳腺癌孕妇肿瘤标志物检测结果 大数据显示NIPT结果受恶性肿瘤干扰 随着NIPT的全球普及，通过NIPT意外发现孕期合并恶性肿瘤的案例陆续被报道。 2013 Osborne等人在无创产前基因检测失败的孕妇中发现一名孕妇同时出现了13和18号染色体多倍体，但胎儿核型正常，后来确诊为阴道来源的小细胞癌[1]。 2015.7 Bianchi等人在125,426例接受无创产前基因检测的孕妇中发现3757例出现13, 18, 21, X, 或 Y 多倍体的孕妇，其中10例被确诊为孕期恶性肿瘤[2]。 2015.9 Frederic 等人对4000例孕妇进行无创产前基因检测，发现了3例检测结果异常。这三名妇女分别确诊为1例双侧卵巢癌、1例滤泡性淋巴瘤和1例霍奇金淋巴瘤[3]。 2016.12 台湾荣民总医院、上海交通大学医学院附属新华医院与华大基因首次通过无创产前基因检测在亚洲人群中发现妊娠合并无性细胞癌和胃癌。相关研究成果在线发表于BioRxiv。 (https://www./content/early/2016/12/19/095364) 为何NIPT可意外发现母体可能存在恶性肿瘤，而孕期肿瘤对于NIPT结果又有何影响？无创基因检测技术是依赖于母体血浆中胎儿游离DNA对胎儿染色体异常进行评估。胎儿游离DNA主要来源于胎盘或胎儿的凋亡细胞，进入母亲外周血液循环。若母体伴有恶性肿瘤，肿瘤细胞也会通过类似途径，通过肿瘤细胞DNA脱落或凋亡后释放进入母体循环系统，这些DNA称为循环肿瘤DNA (ctDNA)。ctDNA被认为是一种极具临床应用前景的新型肿瘤标记物。有报道显示在肺癌的肿瘤组织及ctDNA中均能检测到有意义的DNA拷贝数变异[4]；在乳腺癌和前列腺癌的患者ctDNA中也检测到拷贝数变异[5,6]。但当NIPT受检孕妇伴有恶性肿瘤，受到基因组异常的ctDNA影响，就会在检测时出现全基因组拷贝数严重变异，多条染色体离群，从而干扰无创胎儿染色体异常结果的精确评估。 因此，2016年卫计委发布《国家卫生计生委办公厅关于规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作的通知》中有明确规定：已经确诊为肿瘤患者的孕妇不适宜进行无创产前基因检测，正是因为母亲身患肿瘤可能会严重影响胎儿染色体检测结果的准确性[7]。 但受到妊娠期各种生理现象改变的混淆，妊娠期肿瘤常被忽视或漏诊，不容易做到早发现。身患肿瘤但自身未察觉的孕妇，与正常人一样进行各项产检，虽然NIPT结果受到自身肿瘤的干扰，但是从检测结果中仍然可以窥见肿瘤的踪迹，这样的意外发现值得我们进一步深入探讨。 华大基因基于NIPT的 孕期肿瘤研究最新进展 孕期肿瘤是指育龄期妇女在怀孕期间伴发的恶性肿瘤。依据文献报告，孕期肿瘤的发生率约为1/1000[8]。乳腺癌、黑色素瘤、宫颈癌和霍奇金淋巴瘤是孕期最常见的肿瘤类型[9]。 在很多孕期肿瘤孕妇的无创结果中表现出多条染色体离群的情况。然而，NIPT结果出现多条染色体异常是否就意味着一定与孕期肿瘤有关？其实只有不到10%的多条染色体离群与肿瘤有关，多数由其他因素导致，如子宫肌瘤，母亲本身存在染色体异常，胎盘嵌合等等。华大基因研发建立了针对多条染色体离群样本的肿瘤风险分析信息流程，联合肿瘤标志物检测结果，使恶性肿瘤的阳性预测值提升至80%以上。肿瘤风险提示对孕期肿瘤的早发现、早治疗具有着积极意义。 关于NIPT意外发现 孕期肿瘤如何处置的思考 随着全国二胎政策开放实施，女性处于孕期及哺乳期的累计时间明显延长，且高龄产妇增多，因此罹患恶性肿瘤的孕妇越来越常见。每1,000个孕产妇大约有1个在妊娠期被诊断出癌症[8]。由于孕期特殊性，X光、CT和MRI等常规检查受限，且肿瘤标志物指标也会受到孕期的影响，导致孕妇肿瘤无法及时有效发现。NIPT的意外发现无疑为孕期肿瘤的研究提供了新的思路。 对于NIPT同时检出的“不速之客”如何合理处置，的确是值得进一步思考的问题。面对NIPT额外检出的信息，临床医生如何做好孕妇的知情同意及遗传咨询？如何通过产科、肿瘤科及其他临床科室的无缝合作，在NIPT检出肿瘤踪迹时及早帮助孕妇确诊及治疗？ 随着越来越多研究数据的积累，NIPT在筛查胎儿染色体异常的同时，也能提供更多母亲重要风险信息，甚至部分肿瘤可以提前半年到一年被发现并及时治疗。 相信，随着检测技术的成熟、解读能力的提高以及更多临床案例的积累，产前筛查和诊断遇到的类似异常情况将会被更好地处理，从而最大程度上地帮助到妊娠合并恶性肿瘤或其它疾病的孕妇群体。 拓展阅读  参考资料 [1] Osborne CM, Hardisty E, Devers P, et al. Discordant noninvasive prenatal testing results in a patient subsequently diagnosed with metastatic disease. Prenat Diagn. 2013;33(6):609-611. [2] Bianchi DW et al. Noninvasive Prenatal Testing and Incidental Detection of Occult Maternal Malignancies. Jama. 2015;314(2):162-169. [3] Amant F, Verheecke M, et al.Presymptomatic Identification of Cancers in Pregnant Women During Noninvasive Prenatal Testing. JAMA Oncol. 2015 1(6):814-9. [4] Ni X, Zhuo M, Su Z, et al.Reproducible copy number variation patterns among single circulating tumor cells oflung caucerpatients. Proc Natl Acad Sci USA. 2013, 110(52):21083-21088. [5] Shaw JA, Page K, Blighe K, et al.Genomic analysis of circulating cell-flee DNA infers breast cancer dormancy. Genome Res.2012,22(2):220-231. [6] Heitzer E, Belie J, et al.Tumor-associated copy number changes in the circulation of patients with prostate cancer identified through whole-genome sequencing.Genome Med.2013,5(4):304. [7]《国家卫生计生委办公厅关于规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作的通知》：http://www./fys/s3581/201611/0e6fe5bac1664ebda8bc28ad0ed68 |
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