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摘要：研究发现，宫内感染与早产儿脑损伤关系密切。因此，全面理解宫内感染所导致的早产儿脑损伤的发生机制，有助于早期预防早产儿脑损伤的发生，并改善已发生的此类脑损伤的早产儿的神经预后。本文就宫内感染与早产儿脑损伤的关系及最新研究进展作一介绍。 关键词： 宫内感染；早产儿脑损伤 近年研究表明宫内感染是导致“早产儿脑损伤”的重要原因。而绒毛膜羊膜炎、胎膜早破等是导致宫内感染的重要原因。宫内感染与早产儿脑损伤的关系已成为国内外的研究热点，大量的动物实验和临床资料均证明宫内感染、炎症反应是导致早产儿脑损伤的重要因素，并在胎盘组织的病理检查中发现了微生物感染的证据。研究报道，约有一半的宫内感染发生脑白质损伤的患儿，经尸体解剖后发现有菌血症，是无脑损伤患儿的3倍；宫内感染己被认为是发生胎膜早破、绒毛膜羊膜炎和早产的重要原因。早产儿脑损伤的发病机制已成为围生医学研究的热点。近年来国外研究认为，宫内感染是早产儿脑损伤的重要危险因素，可能影响早产儿脑部结构的发育。本文就对宫内感染与早产儿脑损伤的相关性、其引起早产儿脑损伤的机制以及防治进展等相关问题作一介绍。 1.宫内感染与早产儿脑损伤关系 怀孕期间，母亲机体免疫系统为减少对胎儿体内父源抗体的排异而处于免疫耐受状态，同时，子宫蜕膜以及胎盘等亦会分泌大量内分泌因子抑制孕期母体的免疫系统，使得此时孕母的免疫力处于较长段时间的低下状态，对致病细菌或病毒的抑制较前大大减弱。因为此时胎儿的免疫能力主要来自母体，故胎儿的免疫力此时也处于低下。由于孕妇在这一特殊时期的免疫状态的变化，对孕妇和胎儿都容易受到多种病原体的影响，进而出现宫内感染。宫内感染主要包括绒毛膜羊膜炎、羊膜腔内感染以及胎盘炎症等类型，但这些类型中最常见的表现形式是绒毛膜羊膜炎。 宫内感染是导致早产儿脑损伤的重要因素，研究显示，绒毛膜羊膜炎可增加早产儿严重颅内出血的发生率，并且与早产儿脑室周围白质软化密切相关。宫内感染是预测新生儿颅脑超声或MRI异常及后期神经系统异常包括脑性瘫痪的独立危险因素。孕母绒毛膜羊膜炎的早产儿发生脑室内出血的风险增加了2～4倍。母亲羊水培养阳性或有组织学异常的绒毛膜羊膜炎的早产儿其脑白质损伤的发生率为65 ，而母亲没有宫内感染证据的早产儿发生率仅为9%。这些研究均表明了宫内感染是早产儿脑损伤的重要发病因素。 1.1 宫内细菌感染与早产儿脑损伤宫内细菌感染 如大肠杆菌、B族溶血性链球菌(GBS)、李斯特菌等亦与胎)L／新生儿选择性中枢神经系统白质损伤以及脑性瘫痪的发生有一定的相关性。GBS感染居细菌性宫内感染第一位，围生期GBS脑炎发生率高，其中的25 ～5O 留有智力低下、脑瘫等神经系统后遗症。研究表明，GBS感染可引起磷脂酶A 及细胞因子如白细胞介素(IL)一1、IL一6、IL-8、IL一12等的释放，细菌及其代谢产物刺激羊膜及蜕膜细胞激活细胞免疫系统产生肿瘤坏死因(tumor necrosis factor，TNF)，上述炎性细胞因子直接影响发育中的脑白质星形胶质细胞和小胶质细胞，参与宫内感染引起的新生儿脑白质损伤。 1.2 宫内病毒感染与早产儿脑损伤 人类巨细胞病毒感染(CMV)是宫内感染中最常见的病毒之一，当胎盘因母亲本身的相关性疾病(系统性红斑狼疮、高血压、糖尿病、先兆子痫等)而发生血管炎或绒毛膜羊膜炎等损伤时，有穿透胎盘能力的病毒，如CMV、腺病毒、肠道病毒等便可通过胎盘直接传播至胎儿体内，导致胎)L／新生儿脑损伤。目前认为导致脑瘫最常见的病毒为CMV，国外资料表明，约5 ～10的脑瘫可能与先天性巨细胞病毒感染有关。近年来研究显示，EB病毒和微小病毒B19与新生儿脑损伤相关，McMichael等。 将339例脑瘫患儿与594名健康新生儿筛查血样进行回顾性研究提示，脑瘫组患儿EB病毒检出比例明显高于正常组患儿。 1.3 宫内感染时间与脑损伤关系 不同孕期发生的宫内感染对胎儿神经系统发育产生不同影响。妊娠早期感染可导致胚胎细胞分化异常，直接抑制细胞的有丝分裂，使染色体断裂、畸变，直接导致流产、死胎或死产。妊娠中期感染可直接损伤胎儿神经元和影响脑室区神经元向大脑皮质迁移，导致大脑皮质发育异常。孕中晚期，由于脑白质不成熟的少突胶质细胞和小胶质细胞对多种病理性损伤刺激较为敏感性，一旦发生宫内感染，所释放大量细胞因子造成的这些细胞损伤可导致认知和行为的异常。 2.宫内感染与早产儿脑损伤机制 2.1炎症因子作用 宫内感染期间，孕妇体内炎症因子TNF—a和IL一6水平明显上升，影响早期胚胎神经系统发育，炎症因子水平升高在脑损伤与围生儿不良结局中扮演着重要角色 。大量研究证实炎症反应在宫内感染致脑损伤中发挥着核心作用。炎性因子可激活脑内磷脂酶A2，降解膜磷脂，破坏细胞的结构与功能，损伤血管内皮细胞、细胞膜及细胞器；激活谷氨酰胺受体，诱导一氧化氮与氧自由基生成，诱导细胞凋亡；激活血管内皮细胞，刺激其凝血活性，抑制其抗凝血、纤溶作用，引起血管内细胞黏附、聚集，血栓形成最终导致颅内出血。炎性因子可使少突胶质前体细胞向星形胶质细胞发育，而引起髓鞘化的少突胶质细胞发育，因此少突胶质细胞减少和髓鞘形成障碍，导致脑白质损伤。Armstrong—Wells等研究显示，胎膜早破母亲分娩的新生儿出生时脐血炎症细胞因子IL一1、IL一6、IL一8、TNF—a水平明显增高，并与生后6月神经系统不良结局密切相关，提示细胞因子介导的炎症反应在宫内感染所致脑损伤中发挥着重要作用。小剂量致炎物质即可引起胎儿脑组织中IL-1、TNF—a、COX一2的micrRNA 表达增加及toll样受体(TLRs)的激活l2 如TLR4，该受体可激活核转录因子J3(NF—IcB)，从而转录激活一系列细胞因子、趋化因子，如IL一6、TNF一12等，导致由小胶质细胞、星形胶质细胞等所组成的先天固有免疫应答激活，增加血脑屏障对T细胞的通透性，增强脑组织的免疫答，产生更多促炎、抗炎因子；同时星形胶质细胞本身也可产生许多细胞因子，如IL一1、TNF一0t、IFN等。这些急性炎症反应作为脑组织的免疫应答，可以使脑部组织抵抗外来物质，但长时间的炎症反应将最终导致神经元细胞死亡。 2.2 宫内感染与缺氧缺血的协同作用 当机体弥漫性急性缺氧以后，早产儿的免疫系统感受到刺激从而快速启动。在这一过程中大量炎性细胞被活化，免疫失衡会使得神经元细胞大量损伤或死亡。小胶质细胞则逐步填充大脑，导致脑损伤的发生。目前研究己证实小胶质细胞在发育中的大脑炎症反应的发展中发挥了重要作用，与早产儿脑白质软化相关，在脑室周围白质发展时的大量出现且可被检测到。另一方面，当宫内感染导致的炎症反应存在时，胎儿或早产儿未发育成熟的大脑对缺氧缺血的敏感性较前会明显增加，降低了缺氧缺血导致脑损伤的阈值而加重脑损伤。郝玲等研究结果认为宫内感染早产儿脑损伤的发生与其脑血流降低、脑灌注不足有关。关于宫内感染降低胎儿脑血流灌注的机制，Elovitz等 研究结果显示，在胎膜早破新生儿中，宫内感染的脂多糖暴露可引起胎儿血pH值、SaOz含量明显下降，导致回流至胎盘的血流量明显下降，而回流至胎儿躯体、心脏、肾上腺的血流量明显增加，造成大脑血供减少，可增加缺氧缺血对神经元的损害作用。动物研究也证实，缺氧联合宫内感染将显著加重新生动物脑损伤程度。 2.3 宫内感染与胎盘血液循环 早产儿的脑血管发育未成熟、脑室管膜存在解剖缺陷、少突胶质细胞与轴突发育不完善以及内源性保护因子缺如，若发生宫内感染，微生物及其产物可刺激炎性细胞因子合成，干扰胎盘的血液循环，使胎儿脑血液供应减少，降低谷氨酸拮抗氧自由基损伤的保护作用。有报道，绒毛膜羊膜炎所造成的胎盘低灌注状态是导致24月龄时早产儿神经系统不良结局的重要因素。孕妇病毒感染时，病毒血症可引起胎盘灶性或弥漫性绒毛膜炎及绒毛成熟障碍，以及绒毛的出血性血管内膜炎和坏死性动脉炎，病变绒毛互相粘连，甚至整个胎盘有散在钙化灶。由于胎盘成熟障碍、绒毛钙化、血栓形成等病理改变导致胎盘功能异常，胎盘血流量减少，胎儿缺血缺氧，可导致脑损伤。 3.宫内感染所致早产儿脑损伤的防治策略与展望 3.1 宫内感染所致早产儿脑损伤的防治策略 在现今的医疗条件下，早产儿脑损伤一旦发生目前尚无特效治疗，因此，预防宫内感染及联合早期干预治疗是防治宫内感染后早产儿脑损伤公认的的最有效的方法。而早产儿脑损伤发生后应做到早期诊断、早期干预，急性期对症治疗，防止出现并发症；恢复期尽早行功能锻炼，改善患儿预后。 3.2 宫内感染所致早产儿脑损伤防治展望 目前有部分国外学者认为，抗生素在感染早期使用能延长孕龄，降低围生期新生儿的病死率。但也有学者认为，产前应用抗生素并未证明能降低早产的发生或改善预后，应用抗生素治疗可改善早产儿急性期的临床表现，但未能改善早产儿的远期神经系统后遗症。在预防或减轻宫内感染所致脑损伤的研究策略方面，己证实硫酸镁具有减轻早产儿脑损伤及亚低温治疗足月儿可疑宫内感染所致脑损伤的作用。在宫内感染所致脑损伤的动物模型中，已证实脐带血干细胞、促红细胞生成素以及其他的相关药物可促进神经细胞的修复，且有希望改善预后。外源性抗炎细胞因子和炎症细胞因子拮抗剂的应用在预防宫内感染后早产儿脑损伤的发生方面也具有一定的临床前景。
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