揭开谜底：乳腺癌为什么依赖甲硫氨酸代谢

《Science Signaling》发表了文章阐明许多癌细胞都对甲硫氨酸（methionine，Met）剥夺相对敏感原因。

早在上世纪80年代，科学家就发现许多癌细胞都对甲硫氨酸（methionine，Met）剥夺相对敏感。原因呢？不清楚。

直到今天，《Science Signaling》发表了来自路德维希癌症研究所（Ludwig Cancer Research）的一篇文章，才真正阐明其中机理。

“大多数正常细胞在剥夺Met供给后依然可以存活，但某些癌细胞对这种氨基酸缺乏却非常敏感，”哈佛医学院Ludwig中心研究员Alex Toker说。“本文，我们展示了PIK3CA基因突变驱动的癌症，由于该编码蛋白表达异常活跃，从而导致了细胞对Met的依赖。”

他们在文章中写到，致癌基因PIK3CA的异常活跃抑制了xCT蛋白质的活性，由于xCT蛋白关系到氨基酸生产的原料供应，所以最终导致细胞Met生产受限。

Toker等人从13种乳腺癌细胞系中筛选出对Met剥夺不耐受的品系，这些细胞大部分都携带PIK3CA基因突变。以此为根据，科学家们推测致癌基因PIK3CA可能也参与Met代谢过程。根据文献报道，通常Met依赖型癌细胞的xCT活性也低。

xCT掌管胱氨酸（cystine）输入，胱氨酸是必须氨基酸半胱氨酸（cysteine）的前体。半胱氨酸和Met的共同之处在于，两者还可由同型半胱氨酸（homocysteine）代谢产生。“在细胞中，同型半胱氨酸有两个主要去向，或者被化学修饰为甲硫氨酸，或者被用于半胱氨酸合成，”文章一作Evan Lien说。

科学家们推测，致癌基因PIK3CA突变阻断了胱氨酸输入，导致同型半胱氨酸更倾向去合成半胱氨酸，用于产生Met的数量减少，致使细胞非常依赖外源Met供应。

当团队使用一种现成药物柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine）抑制xCT后（模仿PIK3CA基因突变），那些原本对Met剥夺耐受的细胞系也变得不耐受了。

这项发现展开了一个全新的治疗角度，使用柳氮磺胺吡啶等药物先诱发癌细胞的Met依赖，然后再利用氨基酸剥夺策略消灭肿瘤，正常细胞不会因此受到影响。

目前，Toker博士正和他的团队评估这种治疗方法的可行性。

原文标题

Oncogenic PI3K promotes methionine dependency in breast cancer cells through the cystine-glutamate antiporter xCT