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背景和目的：原发性中枢神经系统血管炎(PACNS)仍充满挑战性。在一项大型多中心队列研究中总结回顾了成人PACNS的头MRI影像表现，并确定脑实质、脑膜、血管病变的分布。
方法：纳入研究的成人患者来自法国COVAC队列研究（Cohort of Patients With Primary Vasculitis of the Central Nervous System），所有患者均通过活检或血管造影方法证实为PACNS，在诊断时有可用的头MRI影像。系统的影像学回顾是在不知道临床数据的情况下进行的。
结果：60名患者符合入选标准。平均年龄45岁（±12.9）。患者最初表现局灶性缺损症状（83%）、头痛（53%）、认知障碍（40%）、癫痫（38.3%）。在42%的患者中观察到最常见的MRI影像学表现是多区域、双侧、小动脉和中动脉分布区远端的急性脑卒中病灶，主要是颈动脉循环系统分布区。出血性脑梗死和脑实质出血也经常被发现（55%）。26%的患者发现有急性凸面蛛网膜下腔出血，42%的患者有明显的软脑膜强化，这明显比活检证实的要多(60% versus 28%; P=0.04)。7名患者呈肿瘤样表现。77%的MRA异常，发现近端动脉狭窄和远端动脉狭窄的患者分别占57%和61%。
结论：成人PACNS是一种异质性疾病。多区域、双侧、远端、急性脑卒中病灶是MRI上最常见的脑实质病灶表现模式。我们的研究结果提示出血性转化和其它出血表现的发病率比以前认为的要高。(Stroke. 2017; 48:00-00. DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.016194.)
关键词：中枢神经系统 头痛 MRI 脑卒中 血管炎 原发性中枢神经系统血管炎（PACNS）是一种病因不明的潜在的严重的炎性疾病【1】。术语PACNS包括一组头和脊髓血管炎的临床病理表现，没有任何明显的系统性血管炎或可能的病因【2】。由Calabrese和Mallek【3】制定的第一个PACNS诊断标准引入已超过25年，但该病诊断仍然具有挑战性。该病少见（估计北美每年发病率2.4人/100万人口）【4】、临床和影像表现多样化、需要鉴别的诊断较多（包括可逆性脑血管收缩综合征，RCVS）【5】，因此临床实践中难以确诊【6】。这种情况下，脑活检仍然是唯一的确诊方法【7】。但是，脑活检是侵入性的，所以只能对一小部分敏感性有限的病人进行【8】。数字减影血管造影（DSA）作为检测血管管腔改变最敏感的技术，在PACNS患者的诊断方面占有重要的地位。然而，DSA不是特异性的，很大比例的PACNS远端血管异常低于它的空间分辨率，导致其诊断能力大打折扣【9】。相反，在最近的病例报道中，PACNS患者的MRI几乎始终是异常的【6,11,12】。成人PACNS的MRI表现广泛多样性，疾病表型的临床表现多种多样，迄今限制了为成人PACNS患者MRI结果提供一个系统性报告的尝试。一项最近的研究，提供了PACNS与RCVS影像学特征作对比的综合分析，但是其在描述中没有将重点集中于PACNS病变的MRI谱系【6】。最近，我们描述了在法国国家多中心研究中新诊断的前52名成人PACNS患者的临床特征[ (COVAC 队列研究)原发性中枢神经系统血管炎患者的队列研究]【2】。这次，我们扩大了样本量，并系统、综合地分析MRI结果。
为了更好地理解该疾病，帮助对该疾病诊断有困惑的临床医生，我们的目的是描述在一个大型、多中心初始合作研究中的成人PACNS患者的头MRI结果，提供一篇最新的脑实质、脑膜和血管病变的影像总结回顾。
Patients and Methods患者和方法 机构评审委员会完全同意本研究（CCPPRB Paris-Cochin No. 12541）。 这项成人PACNS患者的多中心合作研究于2010年3月启动。项目募集和临床数据收集先前已经详细描述【2】。简单地说，患者来自于23个法国三级医院，PACNS的诊断符合如下标准：（1）脑活检或头DSA观察到的血管异常；（2）排除继发的中枢神经系统血管炎和需要鉴别的疾病（完整检查排除恶性肿瘤、心源性栓塞、系统性血管炎，并且结缔组织病包括至少一个全身影像、免疫疾病至少查ANCA和ANA、感染性疾病至少做HIV、HBV、HCV和结核检测）；（3）诊断后至少随访6个月（除非患者在活检证实是PACNS早期死亡）。
记录人口学数据和PACNS发病和随访期间神经系统和非特异性神经系统以外的症状、实验室检查结果，如果有病理也要记录，还要记录治疗策略、和患者结局。与公认的PACNS诊断标准分类一致，阳性脑组织活检分为三种病理类型：肉芽肿、淋巴细胞和坏死【13,14】。
3位神经放射学专家（G.B., E.M., and O.N.）应用标准的提取方式，回顾性分析了23个中心的MR序列。这3位专家分别有5年、12年和25年从事脑卒中影像研究的经验，它们不知道临床、实验室和转归的数据。如有必要，需要达成一致意见来确定评估。 Structural MRI MRI组合 脑实质病灶的特点和数量应用以下序列分析：T1，T2，T2*，液体衰减反转（FLAIR），弥散加权成像（DWI）/表观弥散系数（ADC）图，可用的T1钆增强。急性/亚急性（0-7天/1-3周）缺血性病灶被定义为DWI序列上高信号且符合ADC图弥散受限。慢性缺血病变（>3周）基于DWI/ADC/FLAIR表现进行分配。 所有急性或慢性缺血性病灶都是根据相应动脉分布区的位置来分配的。每个缺血病灶模式然后根据下面Szabo等人【15】设计的评分系统来分类，即（1）累及皮层的大病灶；（2）皮层下病灶伴或不伴额外的较小病灶；（3）累及皮层的大病灶伴有额外的较小病灶。（4）远端皮层区的播散病灶；和（5）血液动力学危险带的多发病灶【11,16】。额外的一般位置根据先前的亚分类系统记录如下：脑室周围病灶、皮层下病灶、周围病灶和表浅病灶。深部病灶被定义为累及基底核和深部或脑室周围白质。 脑微出血被定义为在T2*梯度回波加权成像上见到的小的、圆点状低信号病灶，在脑实质内≤10mm，分类为深部病灶或脑叶病灶【17】。T2*梯度回波加权成像上的大的出血病灶被认为是（大）出血，标记为有或无。
急性蛛网膜下腔出血（SAH）被定义为FLAIR序列上一个或多个脑沟内高信号。亚急性SAH为 T2*序列上的蛛网膜下腔内存在曲线状的低信号边缘。
评估脑实质钆摄取连同其与缺血性病灶的空间相关性（缺血性与非缺血性脑实质摄取比较）。软脑膜和硬脑膜强化也被评估。
Time of Flight MR Angiography 时间飞跃法MRA
我们根据MacLaren等人【18】和Salvarani等人【18,19】的分类方法区分大、中、小血管：颅内颈内动脉和大脑前、中、后动脉的近端被认为是大血管；二级分支和远端血管被认为是中、小血管。
中血管病变在MRA/DSA上可识别，而小血管病变甚至DSA也不能识别，但是脑活检中可以证实。我们认定大血管为近端血管，中、小血管为远端血管（即，A2s，M2s，P2s，和远端血管）
三维最大密度投射时间飞跃法MRA系统地评估动脉狭窄（如管腔狭窄>50%）、闭塞，或梭形扩张。串珠样被定义为狭窄和扩张的变化区域。如果有DSA，这些相似的血管数据在DSA上评估；最后评估MRA结果。 >50%）、闭塞，或梭形扩张。串珠样被定义为狭窄和扩张的变化区域。如果有DSA，这些相似的血管数据在DSA上评估；最后评估MRA结果。 Statistical Analysis 统计分析 分类变量以绝对值（百分比）表示，定量变量酌情以均数±标准差或中位数（四分位距）表示。根据诊断方法把患者分类为活检组和DSA组，评估PACNS大、中、小血管表型之间的差异。酌情采用两样本t检验方法，Wilcoxon秩和检验、Pearsonχ2检验，Fisher精确检验进行单变量比较。 应用JMP Pro 12软件（Institute Inc. 2015; JMPPro 12; SAS Institute Inc., Cary, NC）进行统计学分析。 Results 结 果
当前入组COVAC共85名患者，其中25名被排除（8名因研究时诊断检查不完全，17名因发病3个月内未做MR检查，最后剩余60名患者进行分析）。38名患者（63%）是DSA诊断的，22名（37%）由活检诊断。人口学和临床特点列于下表。 表 人口学特征
CSF：脑脊液；DSA：数字减影血管造影；MR：磁共振。 *数值以均数±标准差、绝对数（总数的%）或中位数（四分位距）表示。 †白细胞计数>5/mL，蛋白水平>0.5 g/mL.
所有患者磁共振检查都包括T1和FLAIR序列，有T2序列者54人（90%），T1钆增强者45人（75%），梯度回波T2*序列者55人（92%），DWI序列者57人（95%）。有可用的MRA者56人（92%）。所有患者头MRI平扫均有异常，43人（77%）MRA异常。 57位患者中有45人（75%）在诊断时有急性缺血病灶。这些患者里，19人（42%）可见多种类型急性缺血病灶。55人（92%）有亚急性和慢性缺血病灶证据，22人（49%）急性和亚急性/慢性病灶均有。
缺血性病灶的总数目呈双峰分布，大多数患者有1到5个病灶（29名患者，53%）或大于10个病灶（21名患者，38%），而只有5人（9%）有6到10个病灶。15人（27%）为单一病灶。34人（58%）为双侧幕上缺血病灶。16人（28%）为幕下病灶。被发现有皮层下、周围、表浅病灶，或深部病灶者分别为42人（70%）、24人（40%）、27人（45%）和44人（73%）。
详细的病灶部位见在线数据补充表1中。最多见的急性缺血模式（尽管不是唯一的）是多发播散病灶（19人；42%；图1），其次是大的皮层下病灶（14人；24%）和累及皮层的大病灶（11人，19%，见在线数据补充图1）
补充 表I：缺血性病灶部位特征
*数值表示为绝对数（总数的百分比） 图1.典型的PACNS缺血模式。33岁男性患者，在快速进展性认知障碍背景下，出现癫痫发作和警觉性受损。A-C，头轴位MRI显示多发急性深部和表浅的缺血性病灶（DWI，A，黑色箭头）和FLAIR（B）上相应部位的多发高信号。钆增强（C）后显示脑膜强化（左侧放大图，箭）和脑实质点状强化（右侧放大图，箭）。三维时间飞跃法MRA（D）显示双侧大脑中动脉分支多发的局部狭窄（白色箭头）。活检确诊PACNS。 补充 图Ⅰ：队列研究中其它主要的缺血亚型 累及皮层的大病灶（11/57,19%）：患者1，41岁女性，有近期右侧MCA卒中和持续头痛病史，表现急性左侧MCA综合征。轴位头MRI（图1A）显示亚急性右侧MCA脑卒中（白色箭头），左侧MCA分布区早期缺血性脑卒中（星号），从右到左分别是DWI、ADC、FLAIR序列。3D时间飞跃法MRA（图2B，应该是原文出错，应为图1B）显示右侧MCA多发的狭窄（箭）、左侧MCA近端不规则。 皮层下病灶（14/57,24%）：患者2，73岁女性，表现头痛，有近期视力丧失和左侧感觉缺失病史。图2A从右到左为轴位DWI、FLAIR、T2、T1增强序列，主要显示皮层下急性缺血病灶，伴有左侧半卵圆中心额外的点状的急性病灶（白色箭头）和慢性梗死灶（黑箭头）。T1钆增强插图显示皮层下脑实质强化（白箭）。图1B（应该是原文出错，应为2B）为3D时间飞跃法MRA，显示多发动脉狭窄，影响大血管和中血管（白色箭头）。
在多发播散急性缺血性病灶的患者中，17人（77%）血管影像符合血管炎表现，5人（23%）活检证实是血管炎但没有见到任何血管受累的影像表现。
通过DSA诊断的患者与通过活检诊断的患者的缺血性模式无差异（未显示）。
35人（63.6%）在最初的头MRI上至少有一处出血表现（脑实质、蛛网膜下腔，或两者都有），这些患者中60处出血病灶里只有6个为孤立病灶。30人（54.5%）有急性或陈旧的脑实质出血证据（图2）。值得注意的是，这30人中有17人（57%）脑实质内出血病灶被发现位于缺血性病灶内或邻近处，提示为出血性转化（详细的出血部位见在线数据补充） 图2. PACNS表现出血性病灶。48岁男性，有持续性头痛和近期出现的癫痫发作病史，此次出现警觉性改变。A：头轴位MRI显示右前额叶急性脑实质内出血（黑色箭头）。B和C：首次发作后3个月，患者出现顶叶缺血-出血病灶（黑色箭头）伴有严重的周边水肿（白色箭头）。T1钆增强之前和之后序列（C）显示2个出血灶（白色箭头）和周边为主的钆摄取（白色箭）。MRA正常。 补充 表Ⅱ：PACNS的出血表现
*数值表示为绝对数（总数的百分比） 14人（26%）表现为急性SAH，局限于1个脑沟内的有7人（12.5%），其他7人（12.5%）为多灶或散在的。2人（4%）为脑室内出血。我们没有观察到DSA组与活检组患者出血表现有任何不同。
进行钆增强序列检查的45位患者中，19人（42.2%）显示明显的软脑膜强化，而这种情况在活检诊断的患者中出现率明显更高（60%比28%；p=0.04），未见病理性硬脑膜强化。34人（75.6）脑实质强化的患者中，18人（40%）为缺血性病灶外脑实质强化（非缺血性钆摄取）。12人有特征性的钆增强模式，即在轴位上为不到1cm的部分小环状强化（图3）。
与DSA诊断的患者相比较，活检诊断的PACNS患者活检前脑实质强化的数量更多(60%比23%; P=0.001)。 图3. PACNS相关病灶的钆对比增强。A-D：头轴位MRI显示PACNS强化的不同模式。A：脑室周围和深部白质脑实质多发点状强化（箭头）。B：左侧半卵圆中心不到1cm的不完全的环状钆强化（箭头）。C：软脑膜（箭）和皮层下（箭头）钆摄取。D：多发PACNS相关缺血性病灶的患者血脑屏障破坏，亚急性缺血性钆摄取。
有7位患者（11.7%）表现为脑肿瘤样浸润病灶，其中只有1位患者血管造影表现符合血管炎（代表性样本见在线数据补充图II ）。 补充 图Ⅱ：PACNS的肿瘤样表现 3名患者的头MRI表现为假肿瘤样PACNS病灶。（A）轴位DWI、FLAIR和钆增强显示两处占位性病变伴部分出血（箭头），主要为周边水肿，邻近脑实质很少量点状增强。（B）轴位T2*-GRE和FLAIR和冠状位T1钆增强显示一处孤立的表浅的额顶出血性占位病变（箭头），强化主要在周边。（C）最初的PACNS表现半球水肿（星号），显示多发的病灶内微出血（圆环），多发脑实质强化病灶。所有的MRA和DSA检查是正常的。通过活检确诊PACNS。
在56名检查时间飞跃法MRA的患者中，43人（76.8%）存在异常，26人（46.4%）显示为双侧病灶。动脉病变总结见在线数据补充表III。动脉病变为近端和远端均有病变者25人（44.6%）、仅近端病变者8人（14%）、仅远端病变者10人（17.9%）。总体上，31人（56%）表现为多发狭窄和至少累及2根脑动脉血管的节段性狭窄（图4）。只有11人（20.9%）MRA为典型的串珠样表现。48人（80%）检查了DSA。在4名MRA检查正常的患者中，DSA检测出血管远端狭窄病变。
补充 表Ⅲ：血管影像
*数值表示为绝对数（总数的百分比）。CA：大脑动脉；M：中；A：前；P后。DSA：数字减影血管造影 图4. PACNS患者的MRA检查。PACNS患者的头MRI和时间飞跃法MRA（TOF）。A：24岁男性，后循环缺血性脑卒中（轴位DWI序列，箭），近期头痛加重病史。TOF显示双侧大脑后动脉近端狭窄。B：65岁女性，近期左侧大脑中动脉梗死病史，表现为持续头痛情况下症状进行性加重。MRI显示慢性梗死（轴位FLAIR序列，高信号，箭）和左侧大脑中动脉近端狭窄。C：25岁男性，面瘫，左半身偏瘫，三维TOF显示为右侧大脑中动脉闭塞和疑似大脑前动脉管腔不规则（箭头），最后DSA确诊。诊断也经活检证实。其它PACNS患者的TOF MRA见在线数据补充图I。 Discussion 讨 论
入选我们多中心队列研究中的这60位患者的影像表现得出了成人PACNS头MRI和MRA特点的综合分析结果。鉴于PACNS的影像特点多种多样，每一种单独的影像特异性都不强，应用神经影像诊断PACNS仍是困难的。然而，许多原因使这些MRI特征成为确定临床考虑PACNS诊断方向的关键因素，同时有助于一些选择的患者避免侵入性操作。 尽管这项研究描述了成人PACNS患者MRI的一般特征，没有设计去确定每一个特征的诊断价值，但它明显地增长了我们的知识，指出了更具体的模式，结合这些模式有助于临床医生做出这个有挑战性的诊断，为将来的诊断研究提供依据。
PACNS是年轻成人缺血性脑卒中的罕见病因【9,20-25】。明显的中、小动脉分布区出现多区域缺血性病灶，往往是双侧前循环受累，占我们样本量一半以上。这种模式的患者超过75%以上与动脉病变相关，提示血管炎；70%有软脑膜强化，这是PACNS已经确定的特征【26】。结合这些特征为临床怀疑PACNS的诊断提供有力的支持证据。
而且，活检诊断的PACNS与DSA诊断的PACNS之间脑缺血模式没有不同，这是未完善所有检查前不放弃这一诊断的强有力的支撑，甚至在患者DSA结果与血管炎不一致时也是如此（见在线数据补充，表IV）。 补充 表Ⅳ：活检与DSA诊断PACNS的比较
*数值表示为均数±标准差、绝对数（总数的百分比）或中位数（IQR）。 缩略语：CSF：脑脊液；MR：磁共振；CT：电子计算机断层扫描；DSA：数字减影血管造影。 *白细胞计数>5/ml和/或蛋白水平>0.5g/ml
我们发现缺血性病灶的出血性转化率高（57%）；影像上无潜在的可见梗死灶，自发性出血的发病率与先前报道的相似【6,27】。PACNS脑实质出血的病理生理还不完全清楚，但这一发现因其较高的特异性而引起人们关注。先前报道PACNS的出血表现与病理坏死模式相关，这在我们的样本中无法重复，即使分开调查梗死的出血转化和无可见的梗死灶的出血。PACNS的出血的病理生理被认为是血管病变的结果，继发于血管炎病变过程本身【27】。然而，我们的结果可能提示，在炎症性动脉管壁病变与血管狭窄继发缺血再灌注的结果之间可能有纠缠，正如最近一篇报道详细报道的那样。纵向随访头部影像可能有助于在将来的研究中解决此问题。值得注意的是，我们发现在有出血表现与无出血表现的PACNS患者中，其临床影像模式没有任何差别。 在我们的样本中，1/4的患者表现急性凸面SAH，与已发表的大样本研究中RCVS患者发现的凸面SAH发病率相似【29,30】。RCVS是PACNS重要的鉴别诊断之一。PACNS患者发生凸面SAH的并不少，对鉴别诊断无帮助。然而，在凸面SAH患者中，12人中有9人也显示软脑膜强化，这一特征在RCVS患者中没有被描述过【6】。 值得注意的是，我们的样本中这种发现的频率高于另一项大型PACNS队列研究先前报道的频率【27】，也高于最近PACNS与RCVS患者比较的报告频率【6】。可能的解释是，我们的患者应用MRI系统性评估的，而磁共振比CT诊断SAH更敏感；或是只分析了初始影像。这两种情况中血液漏入蛛网膜下腔的机制还不完全清楚【27,32】。此外，DSA诊断阳性/CSF阴性者，和无脑活检或脑活检阴性者，诊断PACNS的确定性低，存在将不典型的需要鉴别诊断的疾病错误分类为PACNS的风险【1】。最近报道显示，大、中血管受累的PACNS患者，CSF很少是异常的【33】。我们努力把PACNS患者与需要鉴别诊断的疾病区分开，基于广泛、大量的阳性影像学证据（包括随访6个月后血管病变未发展或发展不多）来入选患者。入选前的每一个病例都经过一所大学的专家共同评审。我们承认，尽管这样，也可能把不典型的RCVS患者错误分类。
至于MR检测血管异常，我们样本中的56名患者得益于MRA检查，其中43人（76.8%）是异常的。MRA呈串珠样变化者不足患者的20%，大体描述了不仅依赖血管造影检查诊断PACNS的重要性，也需要整合临床影像、脑脊液和病理检查，特别是对哪些PACNS临床可能性有疑虑的病例。我们研究中值得注意的一个结果是应用MRA检查血管病变的发病率高于先前报道。这可能是因为我们应用颅内时间飞跃法MRA进行分析，众所周知颅内动脉MRA的空间分辨率高于对比增强主动脉弓上和Willis环的MRA。因此，由于DSA检测小血管（<>【34】，将来的工作需要重新评估PACNS的诊断标准，将MRA作为一种非侵入性、首选的血管影像检查，当发现问题时可以不需要再进行DSA检查。 自从先前报道MR检查成人PACNS以来，MRI技术进步可能解释了整体病灶检测的重要进展，因为过去的研究显示MR和标准不太一致【22,24，35】。很明显，先前无FLAIR和DWI序列是MRI敏感性低的最确切原因。仍然存在的缺点之一是，当MR敏感性非常高时，许多鉴别诊断特异性仍然较低，其中第一位的就是RCVS【4】。然而，对于临床疑诊的病人，MRI是重要的检查手段，本研究中典型模式的组合将帮助临床医生做出诊断。
重要的是，最近报道也显示应用高分辨影像检查血管壁鉴别RCVS和PACNS，这些技术对临床怀疑为PACNS患者的诊断具有重要的价值【36】。 本研究存在一些局限性。首先，这是回顾性研究，排除了影像检查方法不完善者。值得注意的是，大约1/4患者缺少钆增强T1序列。另一个方法学上的缺陷是实际上不可能抛开脑血管分析脑实质，因为两者的评定在各自方向上有潜在的相互影响。然而，鉴于疾病少见，强有力的分析需要来自于大样本量和在接近临床实践环境中的非系统影像分析方法。
Conclusions 结 论
我们展示了一个MRI评估成人PACNS的大型队列研究，广泛回顾了MR/MRA结果。技术发展和MR的可用性为在PACNS的诊断标准中包含MRI/MRA铺平了道路。 （全文终） 
编辑：李会琪 由成金 翻译 集锦 🐢🐍：中英116 | Stroke | 青年隐源性卒中--由成金 🐢🐍：中英 110 | Stroke | 眼肌麻痹与脑卒中--由成金 🐢🐍：中英098 | Lorenzo油 肾上腺脊髓神经病 AMN 肾上腺脑白质营养不良蛋白ALD-- 由成金 🐢🐍：中英097 | JAMA | 尸检 | Pick病 语义性痴呆SD --由成金 🐢🐍：中英065 | 小剂量甲氨蝶呤诱导的可逆性后部白质脑病综合征 PRES--由成金 🐢🐍：译文 | 中枢病变引起的偏侧咀嚼肌痉挛 HMS 血管瘤--由成金 |
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