【综述】支气管扩张症严重程度的评价

文章来源：中华结核和呼吸杂志, 2017,40(01): 58-61

作者：高永华 崔娟娟 刘绍霞 张国俊

支气管扩张症(支扩症)是呼吸科的常见病和多发病，严重影响患者的生活质量，增加住院率和病死率，给社会带来了沉重的经济负担^[1,2]。长期以来，支扩症在我国被视为一种化脓性感染，对其关注和研究较少^[2]。近年来，随着人口老龄化、胸部高分辨率CT的广泛应用及临床医生重视程度的增加，支扩症的检出率不断增加，该病也重新得到国内外研究者的重视，一些新的治疗方法包括大环内酯类药物、吸入性抗生素等在临床中的应用也积累了越来越多的循证依据。然而支扩症是一组异质性疾病，病因、临床表现、进展速度及转归具有明显的差异。遗憾的是，长久以来该病缺乏客观公认的严重程度评估工具，给临床医生、研究者及患者带来了很大困扰。近年来对支扩症严重程度的评价手段已取得一些重要进展，现将其进展综述如下。

一、支扩症严重程度分级的重要性

目前几乎所有的呼吸系统疾病都有疾病严重程度评估工具，并用于指导患者的分级管理和未来风险的预测，如慢阻肺、支气管哮喘、肺炎及特发性肺纤维化等。对于慢阻肺患者，在慢阻肺全球策略2013年版中^[3]，慢阻肺分组依据患者的临床症状、肺功能异常、急性加重风险和合并症，分成A、B、C及D组，并推荐相应的稳定期治疗药物；对于社区获得性肺炎患者，英国胸科协会(BTS)和我国最新颁布的社区获得性肺炎诊治指南^[4,5]均推荐使用CURB-65评分系统(C：意识状态，U：尿素水平，R：呼吸频率，B：血压及年龄是否>65岁)评估患者住院的场所及经验性抗感染治疗方案。从理论上讲，支扩症也需要实行分级管理，但遗憾的是，截至目前我国及英国的支扩症指南^[1,2]对如何客观评估疾病的严重程度缺乏明确的推荐。近年来吸入性抗生素、大环内酯类抗生素等药物在支扩症中积累了越来越多的证据^[6,7]，但长期使用这些药物不可避免会带来药物的不良反应，如抗生素耐药等，因而通过严重程度分级找出高风险的支扩症患者，有利于最大程度地优化风险-收益比。

另外，进行严重程度分级有利于明确需要密切随访及强化治疗的支扩症患者，从而最大程度降低疾病的不良影响和治疗的盲目性；对于低风险患者，随访和治疗的强度可适当降低，从而减轻患者的心理负担，降低治疗费用，节省医疗资源；从研究的角度来说，对疾病的严重程度进行分级有利于不同研究队列之间的直接比较，找出可能从新的治疗方法中明显受益的患者进入临床试验。可见，无论对于临床医生、研究者还是患者，客观评价支扩症的严重程度都具有重要的意义。

二、如何定义支扩症的严重程度

2010年BTS支扩症指南及我国成人支扩症诊治专家共识^[1,2]中指出，支扩症是由各种原因引起的支气管树的病理性、永久性扩张，导致反复发生化脓性感染的气道慢性炎症，临床表现为反复的咳嗽、咳痰，有时伴有咯血，可导致呼吸功能障碍和慢性肺源性心脏病。从上述定义可以看出，具有临床意义的支扩症至少包含两方面含义：(1)病理性的结构破坏；(2)具有咳嗽、咳痰、反复化脓性感染及呼吸功能障碍的临床综合征。对于病理性结构破坏的程度，目前临床上常采用改良的Reiff影像学评分进行评估。但Reiff影像学评分也有一定的局限性，如局限性支扩症但结构破坏比较严重，另外一些支扩症比较广泛但结构破坏较轻，两者的Reiff影像学评分可完全相同，但病因和疾病发展过程可能完全不同；而且病理性结构破坏的范围和程度并不能代表气道结构破坏的速度，也就是疾病的活动度。如果把病理性结构破坏的严重程度比作支扩症的肺与健康者肺之间的距离，疾病的活动度就是该距离中行进的速度，病情比较严重的患者活动度可能并不高，相反活动度高的患者并不一定初始很严重。因此，支扩症病理性破坏的严重程度评估应包括两方面，即严重性和活动度；另外，在临床实践中可以明显感觉到，部分患者气道解剖结构破坏并不明显，但症状却很严重并出现频繁急性加重，而另外一些患者结构破坏非常明显，但病情却相对稳定。

因此，当我们试图评价支扩症的严重程度时，除了客观评估患者肺部结构的破坏程度外，尚需要关注患者的疾病活动度和临床症状。从临床的角度出发，一个设计良好的疾病严重程度评估工具，需要能够准确预测与疾病密切相关的临床事件发生的风险，如急性加重、住院或死亡风险，或可确定某组人群对某种治疗方法具有较好的反应性；如果更进一步，该评估工具要能够较好反映疾病状态随治疗反应的变化。

三、支扩症严重程度的评估指标

尽管我国和英国的支扩症指南对于如何客观评价疾病严重程度缺乏明确的推荐，在既往的临床研究中下述指标常用于支扩症的严重性评估，包括肺功能、影像学、死亡风险、急性加重风险及生活质量等，但这些指标大多数缺乏循证医学证据。

1．肺功能：

肺功能测试是呼吸科疾病评价的重要手段，我们前期对142例稳定期支扩症进行通气功能检测时发现，限制性、阻塞性、混合型通气功能障碍分别占14.8%、23.2%和28.2%，肺通气功能正常或大致正常的患者仅占35.2%^[8]。可见单纯肺功能本身不足以描述支扩症的全貌，但考虑到支扩症和慢阻肺在某些方面的相似性，长期以来该指标仍用来评估疾病的严重性。另外，FEV₁确实与某些评估疾病严重性的指标相关，如铜绿假单胞菌的定植和影像学表现^[9]。部分支扩症患者的肺功能呈进行性下降，Martinez-Garcia等^[10]对76例支扩症进行2年的随访后发现，患者的FEV₁平均年下降约52.7 ml，明显高于普通人，影响FEV₁下降的主要危险因素包括铜绿假单胞菌定植、急性加重的频率和严重程度及系统炎症程度的增加。另外，Sheehan等^[11]通过对支扩症患者的系列CT扫描发现，支扩症患者气管壁的增厚是预测肺功能下降的独立危险因素。

2．影像学：

胸部高分辨率CT是诊断支扩症的主要手段，但临床上缺乏支扩症特异性影像学的评分方法，目前常用的是改良Reiff影像学评分，主要评估支气管扩张的严重度(柱状型：1分；静脉曲张型：2分；囊状型：3分)及范围(舌叶作为单独一个肺叶，共6个肺叶)，最高分为18分，最低分为0分^{[12,13,14,15]}。该评分系统简单，呼吸科医生可在门诊独立完成，并且Reiff影像学评分越低，铜绿假单胞菌定植的风险越高^[15]。如前面所述，Reiff影像学评分相同的局限性支扩症和广泛性支扩症的病因及疾病进展速度可能完全不同。另外，由于该评分系统相对简单，不能涵盖与疾病预后密切相关的其他影像学特点，如支气管管壁增厚、肺气肿、黏液栓及马赛克衰减等，客观上限制了其准确性^[9]。近年来，临床上常通过胸部高分辨率CT测量肺动脉宽度来评估肺动脉高压。Devaraj等^[16]通过高分辨率CT测量91例支扩症患者的肺动脉宽度，发现肺动脉宽度是预测支扩症死亡风险的强预测因子，并且独立于其他危险因素。

3．死亡风险：

传统观念认为支扩症是一种良性疾病，疾病本身并不增加患者的病死率，但最新的队列研究否认了这种观点。Loebinger等^[9]对91例支扩症患者进行了14年的随访，发现29.7%的患者在随访期内死亡，相应的死亡风险率是普通正常人的2倍，其中70.4%的患者死于呼吸系统相关疾病。说明对于部分病情严重的支扩症患者，相应的死亡风险会明显增加。主要的预测因素包括年龄、铜绿假单胞菌感染、女性、残气量/肺总量、肺总量及肺一氧化碳弥散系数。另外，近期的研究发现支扩症的某些病因(慢阻肺、类风湿等)可能与预后不良相关^[17,18]。

4．急性加重风险：

急性加重是支扩症患者临床病程中的重要事件，是影响生活质量和增加医疗费用负担的重要因素，也是支扩症临床试验的重要终点指标。到目前为止，国际上最大的队列研究结果提示，约1/4的支扩症患者在入组的前一年并无急性加重^[13]。相反，部分患者尽管进行了强化治疗，每年仍频繁出现急性加重。是否和慢阻肺一样，支扩症患者也存在频繁加重表型，尚需要更多的研究。因此，找出频繁加重患者及诱发急性加重的危险因素(包括细菌负荷增加、获得新的菌株和病毒感染等)具有重要的临床意义^[19,20]。

5．生活质量：

支扩症患者临床表现为反复咳嗽、咳大量脓痰、活动后气促、疲劳及间断咯血，严重影响患者的生活质量，尤其是年轻的支扩症患者，长期的疾病折磨使其苦不堪言。目前临床用于评估支扩症生活质量的问卷包括圣乔治呼吸问卷(St Georges respiratory questionnaire，SGRQ)、莱塞斯特咳嗽问卷(Leicester Cough questionnaire，LCQ)及支扩症特异性生活质量问卷(Quality of Life-Bronchiectasis，QoL-B)^{[21,22,23,24]}。Wilson等^[21]首先探讨SGRQ是否能用于支扩症患者的生活质量评估，发现SGRQ总分与反映疾病活动度的其他指标密切相关，如急性加重频率、影像学表现、改良英国MRC呼吸困难指数评估呼吸困难的严重程度及FEV₁。咳嗽是支扩症的主要症状，也是严重困扰患者的主要原因。LCQ设计之初是用来评估咳嗽症状对慢性咳嗽患者影响的问卷，近期证实可用于支扩症患者的咳嗽评估^[24]，我们前期通过向前向后翻译该问卷，首次证实LCQ可用于中国支扩症患者咳嗽的评估^[22]。研究发现LCQ评估的咳嗽严重程度与静脉或曲张性支扩症、慢性细菌定植及脓性痰相关。LCQ与SGRQ具有良好的相关性，急性期或长期应用抗生素治疗可明显降低咳嗽的严重程度^[22,24]。QoL-B是新近开发的特异性评估支扩症生活质量的问卷，其在支扩症中的应用尚需要积累更多的数据^[23,25]。

6．铜绿假单胞菌定植：

对于囊性纤维化相关支扩症，气道铜绿假单胞菌的定植可导致患者肺功能的快速下降和早期死亡，目前欧洲各个囊性纤维化治疗中心均将根除铜绿假单胞菌作为一种标准治疗手段。

对于非囊性纤维化性支扩症，气道铜绿假单胞菌定植对患者的影响尚不完全清楚。Finch等^[26]对21项纵向评估铜绿假单胞菌定植对支扩症患者影响的研究进行系统综述，共包括3 683例患者，发现铜绿定植增加患者的病死率(比值比2.95，95%可信区间为1.98～4.40)、住院率(比值比6.57，95%可信区间为3.19～13.51)及急性加重风险(年平均差值0.97，95%可信区间为0.64～1.30)，同时铜绿假单胞菌定植的支扩症患者生活质量较差(SGRQ平均差值为18.2，95%可信区间为14.7～21.8)。该综述提示，铜绿假单胞菌定植使支扩症患者死亡、住院及急性加重风险增加约3倍左右。但根除铜绿假单胞菌能否改善支扩症患者的预后尚不清楚，值得进一步研究。

四、支扩症严重程度的评分系统

尽管上述指标均在一定程度上反映了疾病的严重程度，但依靠单一指标进行评估并不完善，无法全面准确评估病理性结构破坏、疾病的活动度和临床症状。因此从多维角度，结合患者的临床症状、影像学表现、急性加重风险及细菌定植等情况进行综合评估，才有可能准确地反映支扩症的严重程度。

可喜的是，2014年Chalmers等^[13]设计并证实支扩症严重程度指数(bronchiectasis severity index，BSI)可用于评估疾病的严重程度。该研究首先对英国的608例支扩症患者进行4年随访，采用Cox风险回归方法分析了与死亡和住院风险相关的独立危险因素，并在4个不同的中心对这些危险因素进行独立验证(2个来自英国，1个来自意大利，1个来自德国，共702例患者)。BSI包括年龄、体重指数(BMI)、FEV₁占预计值%、既往2年住院次数、既往12个月急性加重次数、改良英国MRC呼吸困难指数、细菌定植情况、影像学表现8个变量，每一变量中针对不同分层所得分值不同。根据总得分可分为3级：0～4分为轻度，住院和死亡的风险较低；5～8分为中度，住院和死亡的风险为中等；≥9分为重度，住院和死亡的风险较高。在推导队列中，该评分系统对死亡和住院风险的预测价值分别为0.80 (95%CI为0.74～0.86)和0.88 (95%CI为0.84～0.91)。在证实队列中，对死亡风险的预测价值为0.81～0.84，对住院风险的预测价值为0.80～0.88。该评分可直接在网上进行计算(http：//www.bronchiectasisseverity.com)。

同期，来自西班牙的Martinez-Garcia等^[14]对819例支扩症患者进行了5年的随访，推导并证实了FACED评分系统用于支扩症的预后评价。该评分系统包括5个变量，分别是FEV₁占预计值%(F)、年龄(A)、铜绿假单胞菌定植(C)、影像学表现(E)及改良英国MRC呼吸困难指数(D)。推导队列中，该评分系统5年死亡风险的预计值为0.87，证实队列中，死亡风险预计值为0.83。

与BSI评分相比，FACED评分更为简洁，将每个危险因素分成2个变量后再行评分；而BSI相对复杂一些，每个危险因素下再次进行多个分层。但FACED评分预测的是支扩症未来5年的病死率；BSI评分不仅能预测病死率，还能评估患者未来的住院和急性加重风险。近期Ellis等^[27]对74例支扩症患者进行了一项19年的回顾性研究，比较评估上述两种评分方法对患者长期病死率的预测效能，发现两种评分系统预测5年病死率的效能基本相同，BSI与FACED的受试者工作曲线下面积(AUC)分别为0.79和0.8；且同样可预测15年的病死率，但就预测能力而言，FACED评分更有优势(BSI与FACED的AUC分别为0.69和0.82)。正如前面所述，FACED只能用于预测患者的病死率，而BSI可同时评估患者的死亡、住院及急性加重风险等多个变量，从理论上来说BSI可提供更多的预后信息。BSI和FACED评分系统在我国的应用价值及对两种评分系统的直接对比研究值得深入探索。

五、展望

近年来，随着人们对于支扩症认识程度的不断增加，国内外对于支扩症的研究有了更多的兴趣，在这种背景下开发出来的BSI和FACED支扩症严重程度评分系统，对该病的临床研究具有重要意义。但我们需要注意，支扩症是由不同病因导致的一组异质性疾病，不同病因所致的支扩症的临床表现、病理生理机制、进展速度及预后可能有所不同，现有数据已经证实慢阻肺及类风湿关节炎相关的支扩症较特发性支扩症预后更差，因此病因学评估是否需要纳入支扩症严重程度评估体系值得进一步研究。合并症是影响慢性肺部疾病预后的重要因素，其对支扩症患者的影响尚不清楚，亦值得进一步研究。随着支扩症治疗手段的不断增加(吸入性抗生素、大环内酯类药物等)，支扩症严重程度评分系统在指导患者个体化治疗中的价值需要进一步探索。总之，支扩症作为一种长期被忽略的常见病，疾病的严重程度评价只是认识该病的第一步，未来有大量的工作值得呼吸科医生共同努力，从而造福广大支扩症患者。

参考文献（略）

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