防控危险因素改善患者预后：浅谈高同型半胱氨酸血症与神经系统疾病

goodluckchao 2018-01-07

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首都医科大学附属北京天坛医院王拥军

卒中等神经系统疾病的发病率逐年增高，给患者带来了严重的健康和经济负担。随着对神经系统疾病危险因素研究的日渐深入，高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia,HHcy）与神经系统疾病的关系受到广泛关注，对HHcy进行积极干预可能有助于改善患者预后。本文将分析中国人群卒中发病现状、同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）水平与神经系统疾病的关系及干预手段，希望对读者的临床实践有所裨益。

王拥军教授

中国人群卒中疾病负担严重

目前，全球卒中发病呈两极分化趋势。自1990 年至2010 年，高收入国家年龄标准化卒中发病率显著降低12%，中低收入国家发病率则增加12%[Lancet 2014, 383(9913):245]。

2013 年，一项涵盖31个省级行政区、155个城乡中心，纳入480687名受访者（年龄≥20岁）的调查研究[Circulation2017, 135(8):759]显示，我国卒中年龄标准化患病率、发病率及死亡率分别为1114.8 例/10 万人·年、246.8 例/10 万人·年和114.8 例/10 万人·年。就地区而言，东北地区人群卒中发病率及死亡率最高，其次为中部，西南部地区发病率最低，而南部地区死亡率最低。

由此估算，我国每年约有240 万卒中新发病例，110万卒中相关死亡，1110万卒中幸存者。我国卒中发病率和死亡率均高于全球平均水平，且有大量卒中幸存者遗留认知功能下降和肢体活动障碍等残疾，因此卒中的诊治现状亟待改善。

Hcy与卒中及其他神经系统疾病的关系

Hcy 是蛋氨酸代谢过程中的中间产物。目前研究发现，Hcy可以通过多种机制导致神经系统受损，包括：损伤血管内皮细胞，刺激血管平滑肌细胞增殖；诱导血小板活化，促进血栓形成；干扰谷胱甘肽合成，引起氧化应激反应；形成同型半胱氨酸硫内酯等有害代谢产物，氧化修饰低密度脂蛋白、纤维蛋白原等；影响体内的转甲基化反应，具有基因毒性及细胞毒性的作用等。目前发现，HHcy与卒中、阿尔茨海默病、血管性痴呆以及帕金森病等诸多神经系统疾病相关。

Hcy 与卒中

中国卒中项目人群筛查数据分析指出，卒中的危险因素包括高血压、Hcy升高、高血脂，提示HHcy 是卒中主要危险因素之一[Neurol Sci 2004, 25(1):13]。

1999-2004 年间进行的美国国家健康和营养调查[J Neurol Sci 2010,298(1-2):153] 共纳入12683 例样本，结果显示，经校正17 个协变量后，HHcy与卒中明显相关[比值比（OR）=1.52, 95% 可信区间（CI）：1.01~2.29 ,P=0.045]。并且，HHcy 与卒中的相关性随年龄递减，提示HHcy 与青年卒中相关性更为密切。

此外，HHcy还会影响卒中患者预后。一项纳入了3695例急性缺血性卒中患者的观察性研究[PLoS One 2014, 9(9):e107498]显示，同Hcy浓度处于最低四分位组的患者相比，Hcy浓度处于最高四分位组患者的不良预后风险显著增高（OR=1.33, 95% CI：1.02~1.75 , P＜0.05）。

Hcy与其他神经科疾病

HHcy 同样是阿尔茨海默病和血管性痴呆的危险因素。2015年的一项荟萃分析[J Alzheimers Dis2015,46(3):777] 显示，HHcy 与阿尔茨海默病风险升高有关。其可能机制包括：Hcy可引起氧化应激反应，HHcy相关的卒中可以影响认知功能，以及HHcy 可能诱导海马神经元细胞凋亡、神经元纤维缠结等。

早在1995年即有学者发现帕金森病患者的血Hcy水平升高。目前认为，HHcy 与帕金森的主要相互作用包括：Hcy的细胞毒性作用可能引起帕金森病加重；左旋多巴干扰Hcy代谢，可导致Hcy水平升高。

此外，研究还发现多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、抑郁症患者的血Hcy水平也高于健康对照人群。其可能原因包括：HHcy 介导兴奋性氨基酸毒性作用，HHcy 影响肌酸、磷酸肌酸、去甲肾上腺素和5-羟色胺等化合物含量等。

积极干预HHcy可能有助于改善神经系统疾病患者预后

既往研究发现，中国人群HHcy 患病率高达27.5%，高于国外相关研究报道。其可能原因有二。

1. 中国人群亚甲基四氢叶酸还原酶-C667T基因型纯合子突变比例较高，约为25%，而美国白人突变比例仅为8%~12%，此突变可能导致亚甲基四氢叶酸还原酶活性明显下降，Hcy降解受阻，浓度升高。

2. 中国人群叶酸缺乏率较高，约为20%~60%，而美国人群仅为0.06%，这种差异与饮食习惯及欧美等国家推行的谷物中强化补充叶酸的政策有关。叶酸缺乏可引起5-甲基四氢叶酸生成减少，导致蛋氨酸循环受阻，Hcy蓄积。此外需要指出的是，甲钴胺是蛋氨酸-Hcy代谢循环过程中的重要辅助因子，当甲钴胺缺乏时，甲基四氢叶酸向四氢叶酸的转化受阻，即使摄入充分叶酸也可能出现Hcy水平升高（图）。