H型高血压的循证历程
中国实用内科杂志
2016-07-14 20:58 ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ 作者： 遵义市第一人民医院 袁正强 山西阳泉市第一人民医院 高晓峰 四川眉山市人民医院 戴功强 湖南邵阳市中心医院 石向江 湖北荆门市第一医院 张 弦 来源：中国实用内科杂志 关键词 高血压；同型半胱氨酸；叶酸；脑卒中；循证医学 Keywords hypertension; homocysteine; folic acid; stroke; evidence-based medicine 2008年我国学者将“伴有血同型半胱氨酸升高的原发性高血压”命名为“H型高血压”(H-typehypertension)[1]。历时8年，对H型高血压的探索在不断深入，也备受我国医务工作者关注。仅2015年，从维普数据和万方数据端共计检索出近180篇相关论文。对H型高血压的命名和深入研究，是我国学者立足本国人群特点，探索出的一条科学循证、适合中国心脑血管疾病防治策略的创新之路。本文旨在概述H型高血压在我国的循证医学历程。 1 初探H型高血压的命名，寻找卒中预防新靶点 同型半胱氨酸(homocysteine，简称Hcy)于1932年由Vincent du Vigneaud发现，1969年McCully首次报道高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，简称HHcy)可能是脑血管疾病的危险因素[2]，随后的证据也支持Hcy升高是心脑血管疾病的一个独立危险因素[3]。Hcy导致心脑血管疾病的机制主要包括损害内皮细胞、氧化应激反应、改变脂质代谢及促进血栓形成等[4]。补充叶酸可以降低Hcy浓度，正常人血浆Hcy水平一般在10μmol/L以下，但在我国高血压患者中较多存在HHcy(血浆Hcy≥10μmol/L)、低叶酸现象[5-7]。根据2007年北京大学第一医院霍勇教授团队对我国6大城市轻中度高血压患者的流行病学调查发现，中国高血压人群伴有HHcy的比例高达75%[8]。中国脑卒中一级预防研究(China Stroke Primary Prevention Trial，简称CSPPT)人群中H型高血压比例高达80.3%。HHcy的心脑血管疾病危险度仅次于高血压和血脂异常，占第3位。 大量研究表明，HHcy可引起脑卒中、冠心病、肾功能损害及外周动脉粥样硬化等，尤其卒中的发生与HHcy密切相关。研究发现，当血Hcy>20μmol/L时，高血压合并冠心病患者的生存率明显下降；合并左室肥厚的高血压患者，其Hcy水平可以高达21.4μmol/L[9]。解放军总医院对我国1993-2008年共计17682例高血压患者的调查发现，Hcy是国人卒中发生的独立危险因素，并未发现血脂异常与卒中的关联性[5]。国外学者发现：血Hcy水平与脑卒中发生密切相关，血Hcy每增加5μmol/L，则缺血性心脏病风险增加33%，脑卒中风险增加59%[10]。另外，叶酸代谢过程中的关键酶亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因的677TT基因型在中国人群中突变频率(25%)高于其他国家人群(1%~12%)[11]，TT基因型患者的血浆Hcy水平升高。荟萃分析表明，TT基因型与卒中发生呈显著正相关[12]。在中国汉族人群中，TT基因型患者脑卒中风险增加了55%[13]。 基于我国人群特有的环境及遗传因素的交互作用，2008年我国学者提出“伴有血同型半胱氨酸升高的原发性高血压”为H型高血压，《中国高血压防治指南(2010年修订版)》把血Hcy升高(≥10μmol/L)列为新的心血管病危险因素。 2 评估高血压的脑卒中风险，重点关注H型高血压的危害 高血压的危害性还取决于伴随存在的其他心血管疾病危险因素、靶器官损害以及合并其他疾病的情况。已有的研究显示，高血压与高Hcy在导致脑卒中发病风险升高方面具有显著的协同作用[12]。美国全国抽样调查研究表明，高血压与高Hcy同时存在，脑卒中风险男性增加11.0倍，女性增加17.3倍[14]。中国人群前瞻性调查研究显示，高血压与高Hcy同时存在，脑卒中风险增加11.7倍[15]。作为一种与脑卒中发生关系密切的代谢异常，高Hcy血症被美国《关于缺血性卒中和短暂脑缺血发作(TIA)预防指南》(2006)列为脑卒中的重要危险因素[16-17]。 2010年，我国阜外医院惠汝太教授牵头的一项全国多中心临床研究[18]，对1832例卒中患者进行了平均4.5年的随访，结果显示，高Hcy增加卒中患者卒中复发风险74%，全因死亡风险75%，这一结果率先揭示了国人卒中患者Hcy与卒中再发的关系。以上大量临床流行病学研究证据表明，要关注中国特有的H型高血压，用中国特色的危险因素的思维来解决中国卒中防治问题——“预防脑卒中，从干预H型高血压开始”。 3 遵循循证医学研究成果，重视干预H型高血压策略 高血压患者除了针对某一项危险因素进行干预外，更应强调综合干预多种危险因素，有利于早期预防心血管疾病。国内外研究均表明，补充叶酸可显著降低脑卒中风险(见表1)。2007年柳叶刀杂志(Lancet)荟萃分析结果显示[24]，补充叶酸可以使脑卒中风险下降18%，当用药周期大于36个月、Hcy水平降低大于20%(或<10μmol/L)，能更有效预防脑卒中的发生。我国自主研发的Ⅰ类新药复方马来酸依那普利叶酸片(简称依叶)适应证为H型高血压，能够同时降压、降同型半胱氨酸，其对高血压患者的脑卒中预防作用已在“中国脑卒中一级预防研究(China Stroke Primary Prevention Trial，CSPPT)”中得到证实[25]。 点击查看大图 2015年发表在《美国医学会杂志》的CSPPT是迄今我国研究者独立完成、最大样本量(20702例)的脑卒中一级预防研究，而且是一项完全遵照国际标准的大型、随机、双盲对照临床试验。研究纳入MTHFR C677T基因型已知的原发性高血压病人，根据MTHFR C677T基因型分层后随机分组，分别给予依叶片或马来酸依那普利片双盲治疗，分析不同治疗组脑卒中和其他心脑血管终点事件发生率的差异。在进行了长达4.5年(中位数)的治疗干预后，研究结果表明，与单用依那普利相比，服用依叶片能额外显著降低21%脑卒中风险，尤其在H型高血压人群中的获益更为显著。CSPPT研究为我国卒中预防提供了Ⅰa级循证证据，是一项具有里程碑意义的循证医学成果。 4 求本朔源，助力H型高血压精准医疗之路 10多年前，研究者已经发现了“低叶酸-高Hcy-H型高血压-脑卒中”这一因果关系链条，CSPPT的研究结果使“依那普利叶酸片-降压降低Hcy-更有效降低脑卒中风险”这一证据链得到了完美的验证。CSPPT研究让脑卒中的未来预防更加“精准化”，指明了一条从高血压人群细分到H型高血压人群、再到携带“高危”突变基因的H型高血压人群的精准医疗之路。 2016年3月2日，我国《H型高血压诊断与治疗专家共识》出台，标志着我国医学界对H型高血压这一分型的高度重视，并从病因、诊断、治疗干预等多方面进行了系统阐述，从而确立了H型高血压这一医学新概念，也推动对H型高血压的医学研究迈上新台阶，中国脑卒中防治也因此进入新的阶段。 H型高血压及其规范治疗药物依叶片现已被《中国高血压防治指南2010》《中国脑卒中一级预防指导规范2015》《高血压合理用药指南2015》推荐，但探寻H型高血压精准医疗的脚步并未就此为止，最近CSPPT研究团队再次启动了一项多中心、随机、开放、盲终点、平行对照的大型临床试验中国脑卒中一级预防研究-2(CSPPT-2)的预试验，拟在CSPPT发现基础上探讨高血压人群残余心血管事件风险有效控制，其结果将对中国人群脑卒中预防提供进一步循证医学证据。 参考文献略 觉得不错，底部随手点赞哟 |
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