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QbD理念的诞生 QbD，即质量源于设计(Quality by Design)，该理念始源于20世纪70年代Toyota为提高汽车质量而提出的创造性概念，并经过在通信、航空等领域的发展逐渐形成；而对于制药行业，这一理念首先出现在ICH Q8中：“A systematic approach to development that begins with predefined objectives and emphasizes product and process understanding and process control, based on sound science and quality risk managemen，是一套系统的、基于充分的科学知识和质量风险管理的研发方法，从预先确定的目标出发，强调对产品和工艺的理解以及工艺控制”。2005年FDA开始了对FDA的积极倡导和推动。 QbT理念与QbD理念 QbT(质量源于检测) QbT全称“Quality by Testing”，即质量源于检测，认为质量通过检测注入到产品中的，产品的质量依赖于最终的检测而完成，其基本控制框架参见下图1。 图1：QbT系统控制质量的框架图
在这个系统中，产品的质量保证主要通过以下几个步骤完成： ①原料检测； ②活性成分生产； ③固定的制剂生产工艺； ④中间体(过程中物质)检测； ⑤最终的成品检测。
其中，起始原料的检测主要包括原料药(活性成分)的检测和辅料的检测，对于这些原料，一般而言只需要符合生产商、FDA或其它标准(如药典USP)要求即可被采用，但一般不会对其作进一步的认识，所以生产商为了降低风险一般也会制定一个更严格的内控标准，但严格标准具体来源或许自己也说不清，所以，后续若原料药若有点变化，可能会导致制剂生产商通过变更途径提交补充申请文件。
制剂成品的质量保证也是通过检测评估确定的，看检测结果是否符合生产商和FDA的标准要求，如果不符合，则药品报废；而引起失败的根本原因始终未理解透。一批失败后，生产商在未理解失败原因基础下仍冒险继续生产，直到发现失败根本原因并将其解决；或者FDA批准相关可接受标准修订(如放宽部分标准限度)的补充申请，同时前期“失败”的批次重新得以合格。
同时，为了保证制剂中间体符合FDA已批准的相关标准，生产商要检测大量的中间体(如混合均匀度BU、片子硬度)。生产商不允许随意更改批记录中的生产参数，也不允许更改任何生产过程，除非他们已向FDA发起补充申请变更并获得FDA的批准；为此，FDA面临了大量的CMC补充申请变更，如在2005年至2006年期间，FDA仿制药办公室收到了超过3000份的CMC补充申请。
QbT理念下很多参数等都是固定的，固定不变(或不灵活)的生产过程和大量的检测样品是确保产品质量的关键手段，同时它还要求生产过程的一致性。总之，因对整个研发方案和生产方案的认识度不高，产生了一套死板、灵活度不高的可接受标准，而很多产品本身是符合临床要求的，却因这套死板的质量标准而被禁止放行。或者生产商选择向FDA发起补充申请以修订相关标准。另一方面，生产商对自己产品中所用到的原料药、辅料认识不深，对生产工艺也认识不深，无法识别哪些性质或参数或步骤是影响产品质量的关键因素；而这些关键信息也无法正确地向FDA审评官传递，致使FDA审评官只能采取保守的方式。
鉴于这种监管模式，所有的产品质量保证似乎仅与检测标准有关，而未考虑到消费者的风险；这种监管模式，致使生产商和审评官在低风险产品上花费太多时间和资源，而对风险相对高的产品而言，花费的时间和资源则是不够的，可以说，这种监管模式产生了所有产品的资源平分的后果，而事实上有些产品或许不需要那么多资源，而有些产品需要更多的资源。例如，对于审评官而言，他们认为，对于剂型相对复杂的产品而言(如调释制剂、经皮给药制剂)或者是治疗窗狭窄的产品，与其它剂型产品(如口服固体速释制剂)在审批差异上不明显，而事实上剂型复杂的产品或治疗窗狭窄的产品可能某些方面需要更深入的研究，而普通产品可能无需花太多时间去研究影响不大的地方。
综上所述，传统的产品质量保证模式归结于生产过程的不灵活性和依赖产品的检测把控；而对于在保证产品质量的前提下如何提高产品的有效性和产品生产的高效性的问题上，则关注不多，甚至压根就没关注。所以，若对于工艺或剂型复杂的产品而言，在放大过程中的关键点不能很好的被识别。产品的标准也是依靠一批或多个批次的数据检测而建立的。
QbD(质量源于设计) ICH Q8中指出：产品的质量无法通过检验赋予，而是通过设计赋予的，认识这一点非常重要。ICH Q6A中强调了质量标准“Specifications”的角色：质量标准是一项重要的质量指征，它由生产商提出和论证，由管理机构批准并作为批准产品的依据。因此，其决定性作用的是生产商，而非FDA的批准。
QbD是一个系统的、科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法，从产品概念到工业化均精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解；这意味着药品从研发的开始阶段就要考虑最终产品的质量，包括处方设计和开发、生产工艺路线的选择和确定等。QbD是站在病人角度识别产品的关键质量属性，并将其转化为药品开发与生产的控制因素，主要包括以下几个步骤： ①确定目标药品质量概况QTPP ②设计并开发处方和生产工艺，并对其进行系统评价、理解和改进过程 ③识别关键质量属性CQAs、过程参数和变量来源 ④结合风险管理建立适当的控制策略 图2：QbD框架图
上图2是QbD的框架图，与QbR不同的是，QbD认为，产品的质量标准的建立应是结合临床相关的、并结合产品自身的性能而预先设计和控制生产工艺和产品质量标准，药品质量的保证是依赖于对处方工艺的理解和控制的一套系统的研究方法，而最终产品的检测只是为了保证产品质量的一致，而非用于保证生产过程一致或过程控制一致。所以，基于QbD理念而建立的标准一般都是合理的、严格可控的。
目前我们的含量设定可接受标准与QbD的理念非常相似，通常，除了个别产品因临床原因而设定的标准为95% - 105%，我们一般会设定产品的含量可接受标准为90% - 110%，这个标准并不会因实际获得的检测数据而发生改变：即使大部分的检测数据集中于98% - 100%，我们仍会将含量的可接受标准设定为90%-110%。但是，另一方面，对于溶出的可接受标准，我们似乎又是按照QbT的理念而设定的。在溶出标准的设定过程中，我们主要是以实验室批量数据或小批量数据为基础，一心寻求具有区分力的溶出曲线，而忽视了(或较少关注)溶出曲线与药物在体内行为的相关性。按照QbD的理念，溶出曲线的建立应尽可能反应出药物在体内的行为。对于BCS I和III类的口服固体速释制剂而言，其体内的吸收限制步骤取决于药物的吸收过程，而具有快速溶出特征的药物不是其体内的限制步骤，因此，它们的可接受标准可以比实际获得的检测数据宽。同理，对于BCS II和IV药物，则需要谨慎地选出一个尽可能反应出体内环境的溶出条件和可接受标准。
杂质(或降解产物)的可接受标准是药品的又一个CQAs，安全性是其标准建立的底线。根据QbD理念，杂质的可接受标准应根据其定量限或生物安全等级(为四个等级，其中I危害最低)为基础，而非根据实际检测得到的实验记录或批记录而定。某些杂质的可接受标准也可参考参比制剂RLD而建立(可参考文章ANDA：基于FDA对杂质要求的思考)。
据悉，上药集团信谊药厂为了申报海外注册，有两个项目运用了QbD。有资料表明，一个项目原来用传统方法一直不能稳定地控制质量，一次合格率低，采用QbD后，生产的50批产品，一次合格率达到了100％。所以长期来看，实施QbD可以有效的增加药品质量的合格率和质量稳定性，从而降低生产成本。因此，QbD的理想状态是一个三赢结果：对于生产者来说，可以减少监管压力和降低生产成本；对于监管者来说，可以在不牺牲质量的前提下减小监管压力；对于病人来说，可以获得有效的药物，产品质量有更好的保证。 小结 在药物的研发和质量标准的建立过程中，QbT和QbD遵循的是完全不一样的理念：QbT理念下的产品质量标准是建立在一系列小批量数据基础上的，如果这些数据可接受，则为其设定相应的可接受标准，并要求后续每个生产批次的检测结果符合这些标准要求，通过合格的检测结果来确保终产品的质量和生产过程的一致性；QBD理念下建立的质量标准不要求每批都检测，因为它的标准是在对处方工艺的理解或足够的过程控制证明基础上而建立的，更具有灵活性。
QbD理念的实施需要企业对生产过程要做出很深入的研究，同时也需要在硬件上做些投入，而目前中国企业都在“抢批文”，企业没有时间、精力、资金进行这种详细、深入的研究，似乎不做QbD也能活，但从长远的、发展的角度来看，使用QbD理念的企业能走得更远。
参考资料 1. ICH Q6A中文版和英文版 2. ICH Q8中文版和英文版 3. Pharmaceutical Quality by Design: Product and Process Development, Understanding, and Control 4. QbD被认为是国际商机通道 获FDA积极推动 声明： |
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