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作者：郁佳1，吴凤英1，张世佳2，陈淑琴3，刘鸿程4，武春燕5，史景云6，梁世雄7，任胜祥1，周彩存1 单位：1.同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科 2.河南大学附属淮河医院呼吸科 3.张家港市中医院呼吸内科 4.同济大学附属上海市肺科医院胸外科 5.同济大学附属上海市肺科医院病理科 6.同济大学附属上海市肺科医院影像科 7.同济大学附属上海市肺科医院放疗科 1.初诊情况 患者男性，58岁。2014年6月9日因咳嗽伴间断痰血半年首次就诊入住同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科。患者2013年12月开始出现咳嗽，咳少许白痰，偶有痰中带少量鲜红色血丝，无发热、胸痛。既往患原发性高血压15年，口服降压药物，血压控制理想。吸烟史100年支。否认家族遗传性疾病史及家族中罹患肿瘤病史。2014年6月9日入院评估示，身高165cm，体质量54kg，ECOG评分1分。血常规及血生化等实验室检查各项主要指标基本正常。2014年6月10日胸部CT检查示，双肺下叶肿块，双肺数个小结节，纵隔肺门7、10L、11L组淋巴结增大（图1）。右肺下叶病灶穿刺活检示非小细胞肺癌，左肺下叶病灶穿刺活检示肺腺癌（图2）。全身骨显像未见明显异常。头颅MRI增强扫描示脑内多发结节，考虑转移瘤（图3）。基因检测示EGFR19外显子缺失突变［EGFR 19del（ ）］。初步诊断：（1）左肺下叶腺癌cT4N2M1b（对肺、脑）-IV期，ECOG：1分，EGFR 19del（ ）；（2）慢性阻塞性肺病；（3）原发性高血压。   2.MDT讨论及诊疗经过 2.1第1次多学科专家组（MDT）讨论及治疗情况 2.1.1MDT讨论（2014年6月14日） 2.1.1.1评估及诊断
郁佳主治医师（肿瘤科）：患者为中老年男性，有吸烟史。临床症状表现为咳嗽及咳痰，伴间断痰血。入院胸部CT检查示双肺多发肿块及结节影。左肺下叶病灶穿刺活检示非小细胞肺癌，倾向腺癌，右肺穿刺活检示非小细胞肺癌。因左侧肺门及纵隔淋巴结肿大明显，考虑左侧可能为原发肿瘤，右侧为转移瘤。结合影像学评估和突变基因检测情况，初步诊断为左肺下叶腺癌cT4N2M1b（对肺、脑）-Ⅳ期，EGFR 19del（ ）。 史景云主任医师（影像科）：从胸部CT影像学表现看，双肺下叶各见一软组织肿块影，病灶呈团块影，见分叶及毛刺，符合原发肺癌表现，另双肺见散在小结节影。脑MRI检查示脑内多发结节，符合转移瘤表现。
刘鸿程副主任医师（胸外科）：患者晚期肺腺癌，无根治性手术指征，建议内科治疗。
梁世雄主任医师（放疗科）：患者为携带EGFR突变、伴脑转移的晚期肺腺癌。目前患者无头痛及头晕等症状，可口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）后观察病灶吸收情况，如头部病灶控制欠佳可以考虑脑部病灶放疗。
2.1.1.2治疗
吴凤英主治医师（肿瘤科）：本例为具有EGFR敏感突变的晚期肺腺癌。根据IPASS和OPTIMAL等多个大型Ⅲ期临床研究证实，对于携带EGFR敏感突变的晚期肺癌，一线使用EGFR-TKIs能给患者带来显著的无进展生存时间（PFS）获益以及生活质量的提高。依据2014版的非小细胞肺癌NCCN临床实践指南以及中国晚期肺癌专家共识，建议患者行一线靶向治疗。
任胜祥副主任医师（肿瘤科）：本例EGFR突变晚期肺癌患者一线靶向治疗具有明确的循证医学依据。患者有多发脑转移，但无临床症状，在目前可选择的EGFR-TKIs中，厄洛替尼的血液药物浓度最高，且CTONG0803临床试验证实，厄洛替尼对脑内病灶有很好的控制，建议予厄洛替尼150mg/d，口服，暂不予全脑放疗。
2.1.1.3总结
周彩存主任医师（肿瘤科）：同意以上意见，予厄洛替尼150mg/d，口服，1个月后复查胸部CT评估疗效，注意药物不良反应。
2.1.2治疗情况
患者2014年6月14日起口服厄洛替尼靶向治疗，不良反应为Ⅰ级皮疹，无肝、肾功能损害。2014年7月9日复查胸部CT示，左肺下叶病灶及双肺小结节影较前明显缩小，左肺下叶病灶最长径2.6cm，右肺下叶病灶稳定（图4）。根据RECIST1.1标准，总体疗效评价为疾病稳定（SD）。  患者继续接受厄洛替尼靶向治疗，2014年9月11日、2014年10月14日和2014年11月12日分别复查胸部CT示，左肺下叶病灶及双肺小结节进一步吸收好转，但右肺下叶病灶逐渐增大（图5）。患者2014年12月起出现咳嗽较前加重。2015年1月9日复查胸部CT示，右肺下叶病灶继续增大，最长径为8.5cm（图5）。2015年1月15日予行CT定位下经皮肺穿刺术，右肺病灶穿刺活检示鳞癌（图6）。  2.2 第2次MDT讨论及诊疗经过 2.2.1MDT讨论（2015年1月20日） 2.2.1.1评估及诊断
郁佳主治医师（肿瘤科）：患者为伴有EGFR突变晚期肺腺癌。在厄洛替尼治疗后，部分病灶明显吸收，但右肺下叶病灶增大，右肺病灶再次活检示鳞癌。根据病理及对靶向治疗的反应考虑为双原发肿瘤。
史景云主任医师（影像科）：根据患者胸部CT影像学表现，左肺下叶病灶及左侧肺门淋巴结肿大，右侧肺门及右侧纵隔淋巴结未见明显肿大；EGFR-TKIs治疗后左肺病灶、脑转移灶以及肺内小的转移灶均吸收好转；考虑右侧为局限性肺鳞癌。
武春燕主任医师（病理科）：左肺病灶穿刺涂片符合腺癌表现，右下肺病灶活检形态学结合酶标符合鳞癌病理特征，和既往左肺穿刺病灶肿瘤形态不一致，考虑为不同来源的肿瘤。
梁世雄主任医师（放疗科）：患者肺内双原发肿瘤，右侧为局限性鳞癌，其余病灶对于EGFR-TKIs有效，可行局限性鳞癌的胸部放疗。
吴凤英主治医师（肿瘤科）：患者两肺病灶在靶向治疗后疗效不一致，部分病灶缩小，部分病灶增大。经再次活检后证实两边病灶分别为腺癌和鳞癌，考虑为肺内双原发肿瘤。诊断更正为左肺下叶腺癌cT4N2M1b（对肺、脑）-IV期，右肺下叶鳞癌cT3N0Mx。 2.2.1.2治疗
任胜祥副主任医师（肿瘤科）：双原发肺癌治疗策略为联合治疗模式，兼顾2种不同原发肿瘤的分期以及驱动基因突变特点，采用局部联合全身治疗以及多种全身治疗相结合的方式。目前右侧鳞癌考虑为局部晚期，但患者存在慢性阻塞性肺疾病（COPD）病史，不能很好耐受同步放化疗，因此在EGFR-TKIs的基础上联合针对右侧鳞癌的序贯化放疗治疗。
2.2.1.3总结 周彩存主任医师（肿瘤科）：患者现经肺穿刺活检病理明确诊断为双原发肺癌，左肺下叶腺癌存在EGFR 19del（ ）。经厄洛替尼靶向治疗后吸收好转，右肺下叶病灶在治疗过程中逐渐增大，再次活检病理明确为鳞癌。下一步治疗以联合治疗为主，可继续厄洛替尼靶向治疗，同时行吉西他滨＋卡铂或顺铂方案化疗，化疗后予以胸部根治性放疗。
2.2.2治疗情况
患者继续厄洛替尼治疗，2015年1月21日起予GC方案（吉西他滨1000mg/m2，ｄ1、8，静脉滴注；卡铂AUC＝5，ｄ1，静脉滴注）化疗2个疗程。复查胸部CT示，右下肺病灶略增大，疗效为SD；左下肺病灶稳定（图7）。故予行右下肺病灶放疗，予56Gy/28F。  2015年5月23日患者再次入院。复查胸部CT示，放疗后右肺病灶明显缩小，左肺病灶增大，右上肺新增小结节（图8）。2015年5月28日头颅MRI检查示，脑内多发结节，与2014年6月12日比较，部分结节缩小，疗效评价为SD。  2015年7月20日复查胸部CT示，左肺下叶肿块及右肺上叶结节较前明显增大（图9）。因增大的左肺病灶为厄洛替尼治疗有效的腺癌病灶，考虑厄洛替尼耐药，予再次活检。病理提示腺癌，基因检测仍示EGFR19del（ ），无T790M突变、无间质表皮转化因子（c-met）扩增。  2.3 第3次MDT讨论及诊疗经过 2.3.1 MDT讨论（2015年8月6日） 2.3.1.1评估 吴凤英主治医师（肿瘤科）：患者为肺内双原发肺癌，左侧腺癌伴EGFR突变，右侧鳞癌。经厄洛替尼靶向治疗联合针对右肺鳞癌化疗及胸部放疗后，现鳞癌病灶控制良好，腺癌病灶开始出现TKIs耐药。再次活检未见T790M突变、c-met扩增，现为多处病灶进展，应选择针对腺癌同时兼顾鳞癌的治疗方案（单药多西他赛）。
梁世雄主任医师（放疗科）：根据既往治疗过程来看，目前患者右下肺鳞癌经放疗后病灶缩小，左肺病灶靶向治疗耐药，两处进展，可考虑局部立体定向体部放疗（SBRT）。
2.3.1.2治疗
任胜祥副主任医师（肿瘤科）：患者病理诊断明确为多原发肺癌，经过EGFR-TKIs治疗、化疗及放疗，现复查提示，左肺下叶腺癌病灶进展，又出现右肺上叶病灶；肺穿刺提示非小细胞肺癌。下一步治疗可予多西他赛方案化疗，以兼顾不同病理类型。
2.3.1.3总结
周彩存主任医师（肿瘤科）：患者在诊治过程中，由于肿瘤的异质性，导致不同病灶治疗后疗效不一致，右肺下叶鳞癌病灶经过放化疗后稳定，左肺下叶腺癌病灶靶向治疗后出现耐药，右肺上叶新增病灶。肺穿刺提示为非小细胞肺癌，现脑转移病灶稳定，且未出现其他远处转移病灶，为兼顾不同病理类型病灶的控制，可行二线化疗或局部放疗。
2.3.2 治疗情况
患者由于家庭经济情况未接受SBRT和γ-刀等治疗，选择二线化疗，故行多西他赛化疗（75mg/m2，ｄ1，静脉滴注）4个疗程，其后患者在当地医院治疗。 多原发肺癌是指同一患者肺内不同部位同时或先后发生≥2个原发性肺癌，可分为诊断时间间隔＜6个月的同时性多原发肺癌（sMPLC）和≥6个月的异时性多原发肺癌（mMPLC）。根据流行病学统计，MPLC发病率有上升趋势，为0.3%～8.0%。第二原发肺癌的病理类型以腺癌最多，多个病灶病理学类型相同的患者占50%～70%。2013年美国胸科医师协会（ACCP）对MPLC的诊断标准为：（1）组织学类型相同，解剖学位置不同，癌灶位于不同肺叶，无N2、N3转移，无全身转移；（2）组织学类型相同，发病时间不同，癌灶时间间隔≥4年，无全身转移；（3）组织学类型不同，或分子基因学特征不同，或分别由不同的原位癌发展而来。MPLC的发生可能与以下原因有关：（1）人口老龄化；（2）遗传和基因变异；（3）烟草暴露；（4）医源性因素；（5）区域性癌化假说；（6）精神心理因素。而对于MPLC的治疗原则，一般认为在无手术禁忌证的情况下，尽可能行手术治疗，在完整有效地切除肿瘤的同时，尽可能多保留健康肺组织，并结合放化疗辅助治疗等的多学科综合治疗手段，以提高生存率。因此ACCP认为有经验的放射科、肺内科、胸外科和病理科医师组成的MDT团队对于MPLC的诊断和治疗最为重要。
在本例MPLC患者的诊治过程中得出以下体会：（1）该患者初诊时即有N2淋巴结及脑转移，首次肺穿刺未提示双肺病灶为不同病理类型，ACCP指出组织学类型相同、位于不同肺叶、有N2或N3转移及全身转移且癌灶时间间隔＜2年的为肺转移癌，因此根据基因检测结果给予EGFR-TKIs靶向治疗，治疗过程中肿瘤表现出明显的异质性，此时予行再次活检病理检查非常重要，通过再次活检明确为sMPLC；（2）MDT讨论对于MPLC的诊断和治疗非常有意义，尤其在病情出现意料之外的变化时，综合多学科专家意见，适时调整治疗方案，有全局观念，在全身病情稳定的情况下，针对不同病理综合使用多种治疗手段，增加局控，兼顾不同病灶的疗效，才能得到更好的治疗效果；（3）精准医疗时代，对于存在基因突变的肺癌患者，应首选靶向治疗，对于伴随脑转移且无症状的非小细胞肺癌患者，选择靶向治疗可兼顾脑内病灶。
在临床实践过程中，虽然MPLC的发生率不高，但是由于肿瘤异质性的存在，会为诊断和治疗带来一定困难，影像学表现可帮助原发性及转移性肿瘤的鉴别，病理仍作为肿瘤诊断的金标准，因此不同病灶的活检、再次活检及多次活检对于MPLC的治疗方案确定至关重要，不同病理类型不同分期的病灶应综合采取不同的治疗手段，通过MDT团队的多次讨论制定恰当的治疗方案，有手术机会的患者仍应首先考虑手术诊治，对于晚期的患者，应根据其病情特点，选择包含放疗、化疗、靶向治疗、抗血管生成、免疫治疗及最佳支持治疗的肿瘤综合治疗手段，重视局部治疗的重要性，帮助患者取得更好的生存获益。 节选自：实用肿瘤杂志2017年第32 卷第4期 肿瘤医学论坛综合整理 |
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