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That Predispose Patients to Treatment-Resistant Depression 数十年的研究都在强调与难治型抑郁症 (TRD)相关的风险因素。最可靠的风险因素包括以下： · 发作持续时间：抑郁症发作的时间越长，大脑特定区域的萎缩就越严重(如海马，涉及情绪管理与记忆)；长时间抑郁症导致个体的认知和行为变化使个体难以体验到之前的幸福感。 · 发作期症状的严重性：假设抑郁谱系疾病的两端（症状最严重、症状最轻微）都存在减少治疗反应的风险--重度抑郁与生理失衡有关，轻度抑郁的药物反应（类似于安慰剂效应带来的症状改善）较低。 · 抑郁特性：相比于重度抑郁障碍，难治型抑郁症在双相障碍中更容易发生；针对亚躁狂症状（环形心境障碍）的具体研究很关键。 · 开始治疗后的头几周未出现症状的改善。 · 共病现象：研究发现，患者合并焦虑症状和焦虑障碍（特别是广泛性焦虑障碍）可以预测抑郁障碍的治疗效果不理想；人格障碍，特别是回避型和边缘型人格障碍可以预测治疗效果不理想。 · 年龄较大。 研究发现，生物因素也是难治型抑郁的预测因素。5-羟色胺转运蛋白基因变异--5-羟色胺受体和有关神经发育的基因--可以影响难治型抑郁的患病风险[1]。虽然这个很有前景的预测工具仍在开发中，但目前世界上许多研究中心都在使用基因靶向的抗抑郁药处方（如加拿大成瘾行为与心理健康药物基因学计划）。再进一步的发展就是对外周血生物标记物或脑成像预测工具的开发。 然而，在治疗难治型抑郁之前应进行审慎调查。许多情况都可能是导致相对或“伪”难治型抑郁： · 低剂量的抗抑郁药物(大约20%) · 患者的治疗依从性不高（不能按医嘱服药或接受系统心理治疗）(大约 40%) · 对副反应不耐受 (20~30%) · 错误诊断 (10~15%) (如, 甲状腺疾病、营养不良、睡眠呼吸暂停、“潜在的”双相障碍) 一旦难治型抑郁基于某一种或多种风险因素（排除了其他因素）被确诊，那么问题就来了：接下来要做什么呢？遗憾的是，答案并不明朗，但是很多的选择可供参考。下表格展示了治疗的整体框架
沃替西汀（Vortioxetine）是美国食品和药物管理局（FDA）所授权可用于治疗抑郁症MDD的药物。它负责5-羟色胺调节和刺激，可阻断5-羟色胺转运体--一种局部的5-羟色胺受体1B和3A 的兴奋剂[7]。沃替西汀显示出了优异的耐受性，有助于认知功能（区别于对抑郁症状的治疗效果）的恢复[3]。 抗抑郁药物与心理治疗联合治疗（通常是认知行为疗法）是一种有效治疗选择；详情可参考柳叶刀杂志 ▎认知行为疗法对难治性抑郁长期有效且低成本高效益。其他的非药物疗法还未经广泛研究。光照疗法与身体锻炼结合治疗显示了显著的抗抑郁和抗焦虑作用[4]。 神经刺激疗法是一种相对侵入性治疗选择，有助于高度难治性的抑郁症患者。经颅磁刺激(rTMS)--在两次甚至多次抗抑郁药物治疗失败以后--显示出了可喜的治疗效果[5]。此外与电休克疗法相比，rTMS可有效缓解认知损伤、提高患者的治疗接受性（使患者可以更好地坚持治疗）。迷走神经刺激疗法也是一种有效治疗慢性难治型抑郁的方法，进行12个月的治疗症状减轻30%甚至更多[6]。深部脑刺激法的研究证据基础扎实，是一种前景优异的治疗方法，但对于高度难治型的患者仍然是一种实验式的治疗策略，研究显示治疗应答率为40~70%[7]。 氯胺酮（Ketamine）治疗难治型抑郁症引起了科学家的广泛关注，因为它可以再短时间内出现显著的抗抑郁治疗效果（在24小时内出现显著改善）[8]。研究证明，氯胺酮也可用于治疗重度难治型抑郁症和双相障碍；但是氯胺酮的耐受性较差（及副反应较大），特别是经常出现解离性症状。氯胺酮的鼻腔给药方法显示出显著的抗抑郁效果，相比于同等治疗效果的静脉给药途径，副反应较小[9]。虽然这种新方法确实有一定的治疗效果，但氯胺酮最主要的问题是抗抑郁效果短暂，即使是反复给药，效果最多也只能维持几天。世界范围内正在进行大量研究，以确定与氯胺酮有相似治疗效果的化合物，他们以天冬氨酸受体为靶点，耐受性较好、治疗效果可长时间保持[8]。 其他具有新的作用机制的抗抑郁药物是一些调节炎症免疫系统的药物。另外最近研究显示，非甾体抗炎药（补充用药，如西乐葆、肿瘤坏死因子拮抗剂英夫利昔）可作为另一种有效的治疗选择（可在基线水平上提高C反应蛋白（CRP）浓度）[2,10]。支持具有刺激性特性的分子药物的证据目前还需进一步探究。最扎实的可用证据是二甲磺酸赖右苯丙胺可作为草酸艾司西酞普兰的补充药物[11]。据估计，联合治疗的效果与非典型抗精神病补充药物的效果相似。 多目标单胺类抗抑郁药的发展研究目前还不充分。三重单胺吸收阻滞剂可用来直接治疗难治型抑郁的不同症状表现，如快感缺乏（假设是多巴胺能缺陷导致）。烟碱乙酰胆碱受体兴奋剂和单胺吸收阻滞剂是更进一步的治疗药物；在预备临床研究中，除了显示出抗抑郁类和抗焦虑类的效果，还起到了改善认知功能的作用[12]。 丽琴是一为67岁的重度抑郁患者，23岁时重度抑郁初次发病。服用盐酸阿米替林（amitriptyline）之后，症状迅速改善。直到56岁时，由于某次压力性事件导致抑郁复发，服用2个月的盐酸阿米替林（40 毫克/天）和锂盐（600 毫克/天），症状出现显著改善。 在接受“维持性”治疗之后，4年内症状未复发；但遭遇了丧失亲人的打击后，抑郁症状复发。之后，Emma 住院治疗4周，服用西肽普兰（citalopram，20毫克/天）药物，但并未出现任何症状改善；之后改为服用盐酸阿米替林，以及锂盐（补充药物，600毫克/天），症状出现部分改善。8周之后的维持期治疗，她不再服用盐酸阿米替林以及锂盐，转而服用氟伏沙明（fluvoxamine，100毫克/天）；但是由于血糖水平受影响的副作用，停止服用氟伏沙明。 由于未对她进行跟踪随访，7个月之后症状复发（抑郁心境、丧失兴趣、精神运动障碍、社交退缩、自责内疚、焦虑甚至出现自杀倾向）。她又开始服用盐酸阿米替林（100毫克/天）和锂盐（600毫克/天）。一个月之后，抑郁症状未出现显著改善；因此盐酸阿米替林改为125毫克/天。但之后一个月，症状仍未出现显著改善，后进行住院治疗；服用药物改为氟伏沙明（200毫克/天）。 在出院时，症状出现改善，但是 丽琴报告自己内心很痛苦。她去拜访医生，医生开了氯丙咪嗪（100毫克/天）和锂盐（600毫克/天）药物；两个月之后症状未出现明显改善。不久，她就诊于急诊部门，报告出现抑郁症状以及自杀信念，立即进行了住院治疗。她服用文拉法辛（venlafaxine，300毫克/天）7周，症状未出现任何改善；因此，重新开始服用盐酸阿米替林（60毫克/天），在症状出现轻微改善后就出院了。在跟踪随访期间，盐酸阿米替林增至150毫克/天，锂盐增至600毫克/天；数天之后，发现患者自杀未遂。Emma立即进行住院治疗，继续服用盐酸阿米替林（160毫克/天）和锂盐（600毫克/天），以及左旋甲状腺素（levothyroxine，50微克/天），症状开始缓慢改善，最终症状完全缓解。 丽琴个案是重度抑郁反复发作的典型案例，她选择性地只对盐酸阿米替林（抗抑郁药物）--阻止5-羟色胺转运体以及与去甲肾上腺素转运体的亲和力更低（相比于其他三环类药物）--反应。使用其他几种耐受性更优异的药物（西酞普兰、氟伏沙明、文拉法辛）替代盐酸阿米替林都失败了，可能是因为患者对5-羟色胺转运体或去甲肾上腺素转运体的选择性。另一方面，氯丙咪嗪的治疗效果也不尽如人意，可能是因为相比于盐酸阿米替林，氯丙咪嗪可高度激活血清素活动。这些抗抑郁药物对丽琴治疗效果不显著的同时，治疗依从性也降低了。 Julia 今年75岁，同样患有重度抑郁；初次发病于47岁--在某次重大生活事件之后。在那段时间，她开始酗酒，严重影响了生活和工作。八年之后，酗酒问题得到缓解，但是出现了抑郁心境、丧失兴趣、社交回避以及失眠的症状。她开始服用了几种三环类药物（氯丙咪嗪、丙咪嗪、盐酸阿米替林），但并无显著的临床治疗效果。一年之后病情出现部分改善，但身体及社会功能难以回到之前的状态。 57岁时，Julia再一次遭遇了重大事件，抑郁症状加重（出现精神运动障碍、食欲体重下降、躯体焦虑和精神焦虑、自我内疚以及自杀想法）；开始每天服用盐酸阿米替林（开始时剂量为75毫克/天，后增至125毫克/天）以及锂盐（补充药物，75毫克/天）。在症状缓解之后，盐酸阿米替林服用剂量降为25毫克/天；但几个月之后，轻微的抑郁症状开始复发，将盐酸阿米替林服药剂量增至75毫克/天之后，症状未出现明显改善。后换药服用--去甲阿米替林（50毫克/天）--症状出现改善；但是，焦虑症状加重需要Julia恢复服用阿米替林（50毫克/天）；几个月之后症状缓解。 Julia在近70岁时，抑郁症状复发两次，服用氟伏沙明（300毫克/天）4周症状改善。直到73岁时，又一次抑郁发作后住院治疗，氟伏沙明（100毫克/天，维持阶段）的治疗效果也较好；后剂量增至200毫克/天，症状渐渐改善，最终缓解。出院后，抑郁症状迅速复发，焦虑症状显著。Julia服用的米氮平（30毫克/天）和氯丙咪嗪（20毫克/天）无临床治疗效果。后又进行4次住院治疗，在服用不同的精神药物后症状出现初步改善，之后又迅速恶化。在最后一次住院治疗中，服用盐酸阿米替林（90毫克/天）以及利培酮（1毫克/天），缓解了情绪和焦虑症状，但出现定向障碍的副作用；后改用草酸艾司西酞普兰（10毫克/天），症状呈现初步改善。 Julia的重度抑郁初次发病于中年（某次压力事件导致），反复发作、难以治疗；后来症状复发也并不是外部事件引起。盐酸阿米替林治疗她的抑郁症状效果最好，但随着她年龄的增长，药物耐受性降低，开始出现抗胆碱能的副作用。年龄（较大）、症状持续时间（较长）以及焦虑症状都是难治型抑郁的风险因素。考虑到焦虑症状显著（该疾病最后阶段的主要特点），草酸艾司西酞普兰和利培酮联合用药效果较好。 作者：王翼 刘悦 中文原创 转载请注明出处 违者追究责任 参考文献： 1. Porcelli S, Drago A, Fabbri C, et al. Pharmacogenetics of antidepressant response. J Psychiatry Neurosci. 2011;36:87-113. 2. McIntyre RS, Filteau MJ, Martin L, et al. Treatment-resistant depression: definitions, review of the evidence, and algorithmic approach. J Affect Disord. 2014;156:1-7. 3. McIntyre RS, Lophaven S, Olsen Ck. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of vortioxetine on cognitive function in depressed adults. Int J Neuropsychopharmacol. 2014 Apr 30; [Epub ahead of print]. 4. Martiny K, Refsgaard E, Lund V, et al. A 9-week randomized trial comparing a chronotherapeutic intervention (wake and light therapy) to exercise in major depressive disorder patients treated with duloxetine. J Clin Psychiatry. 2012;73:1234-1242. 5. Gaynes BN, Lloyd SW, Lux L, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation for treatment-resistant depression: a systematic review and meta-analysis. J Clin Psychiatry. 2014;75:477-489. 6. Christmas D, Steele JD, Tolomeo S, et al. 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当你正在服用的抗抑郁药治疗效果不佳时，你可以在医生的建议下尝试换另一种抗抑郁药或者抗抑郁药物结合
