 缪小平教授 这一研究成果公布在国际肿瘤学重要杂志Annals of Oncology上，文章的通讯作者为华中科技大学公卫学院缪小平教授，第一作者为龚静博士和田剑波。 MYC是一个经典的癌基因，也是一个重要的转录因子，可以调控10%左右的基因表达，其通过影响细胞增殖凋亡、分化、细胞侵袭转移、血管生成以及宿主基因组不稳定性等众多分子机制过程，参与肿瘤的发生发展及其演变。
这一研究组在结直肠癌的分子流行病学实践中提出假设，位于MYC转录因子结合位点上的遗传变异可能通过影响MYC的致癌功能从而改变肿瘤的易感性。 研究人员首先采用系统生物学研究策略整合ChIP-Seq, DNase-Seq和转录因子结合位点数据，挑选出潜在影响MYC结合的12个遗传变异，然后通过多中心大样本病例-对照研究（一共研究4830例病人：4759例对照），发现位于KBTBD11基因上游的rs11777210与肿瘤风险增高相关，并且它与调控MYC自身表达的功能性遗传变异rs6983267存在显著的交互作用，同时携带两种风险基因型的个体罹患结直肠癌的风险增加了2.85倍。随后的功能学实验阐明了这种基因-基因交互作用的生物学机制：rs6983267提高MYC表达→转录因子MYC增加与rs11777210的结合→受MYC负调控的KBTBD11表达降低，细胞凋亡实验进一步证实KBTBD11可促进细胞凋亡，降低细胞增殖活性，提示其抑癌基因特点。 因此，危险基因型携带者因为具有相对较高的癌基因MYC表达和较低的抑癌基因KBTBD11表达，从而具有较高的结直肠癌遗传易感性。 肿瘤的发生发展受到多个基因和多种环境因素的共同影响，普遍存在复杂基因-基因、基因-环境交互作用。对于复杂交互作用的探索一直是肿瘤分子流行病学研究的热点和难点。目前该团队正试图通过分子生物信息学筛结合人群流行病学大数据以及系统分子生物学功能实验攻克相关难题。 原文标题 A polymorphic MYC response element in KBTBD11 influences colorectal cancer risk, especially in interaction with a MYC regulated SNP rs6983267 |
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