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黄美玲，凌瑞 西 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，患者生存期的延长促使越来越多的年轻乳腺癌患者在结束治疗后有生育的愿望，现有证据也表明乳腺癌治疗后妊娠的可行性。该文就乳腺癌治疗对生育能力的影响、生育时机的选择、生育与预后的关系、保护生育能力的策略、妊娠期心理辅导以及产后哺乳等方面进行综述，以期为年轻乳腺癌患者的生育抉择提供更多临床指导。 通讯作者：凌瑞 原文参见：中国妇幼健康研究. 2017;28(11):1480-1483. 乳腺癌已成为现代女性的头号杀手，我国乳腺癌的发病率正以每年2%～3%的速度递增，并且呈现出明显的年轻化特征【1-2】。相较于国外将年轻乳腺癌定义为小于40岁的患者，国内通常规定年龄≤35岁的乳腺癌患者为年轻乳腺癌患者。当代女性生育年龄的推迟导致许多青年乳腺癌患者在确诊时尚未生育。另外，国家二孩政策的开放促使越来越多已生育的年轻女性再次生育。因此，临床医生在工作中不应忽略患者的生育要求【3】。 随着乳腺癌综合诊治技术的不断提高，患者生存期显著延长，年轻乳腺癌患者也能获得长期生存。调查显示，约有71%的年轻乳腺癌患者在结束治疗后有生育的愿望，现有的证据也支持年轻乳腺癌患者生育，认为乳腺癌治疗后妊娠是安全可行的【4-5】。因此，解决青年乳腺癌患者治疗后生育的问题十分重要，已成为临床研究的热点。现就乳腺癌治疗对生育能力的影响、生育时机的选择、生育与乳腺癌预后的关系、保护生育能力的策略、妊娠期心理辅导以及产后哺乳等方面加以综述，为年轻乳腺癌患者的生育抉择提供更多临床指导。 1 乳腺癌常用治疗方案对生育能力的影响 1.1 手术治疗 乳腺癌手术包括乳腺切除手术、区域淋巴结清扫，以及针对雌激素依赖性乳腺癌患者的卵巢切除手术。2014年，Luo等【6】进行荟萃分析发现乳腺切除手术治疗后妊娠并不会增加乳腺癌患者的复发风险，甚至还有可能提高患者总生存期。对于需要进行卵巢抑制的患者，虽然手术去势能够从根本上去除卵巢，但也永久性的剥夺了乳腺癌患者的生育能力。随着药物研发的不断进步，临床医师通常采用药物替代手术切除实现卵巢去势，保留患者卵巢，为患者治疗后生育奠定基础。 1.2 化疗 化疗是乳腺癌临床综合治疗的一种重要方法，但是化疗药物不可避免的会损伤卵泡，导致月经紊乱或可逆性停经，甚至导致绝经提前或卵巢早衰，对生育能力的影响较大。临床常认为烷化剂（以环磷酰胺为代表）对卵巢的毒性作用最大，该类药物属于细胞周期非特异性药物，不仅损害分裂增殖期细胞，也作用于未发育的卵母细胞或原始卵泡中的前颗粒细胞，导致卵巢早衰的概率最高。美国得克萨斯大学的研究提示，约有24%的乳腺癌患者因化疗导致不孕【7】。2012年，据Blumenfeld报道，常用AC方案（多柔比星＋环磷酰胺）的卵巢早衰发生率<15%，而CMF方案（环磷酰胺＋甲氨喋呤＋氟尿嘧啶）卵巢早衰率为45%～68%。美国临床肿瘤学会也建议，在化疗前应尽早向患者指明化疗可能带来的生育风险，选择性地推荐患者采取保存生育能力的策略。 1.3 放疗 对于行保乳手术及具有高复发风险的乳腺癌患者，放疗是必须要进行的治疗方案。放疗主要针对乳腺局部，但也可能有少部分放射线通过对肌肉和血流的改变辐射到盆腔影响卵巢和子宫。Dow等人分析1624例乳腺癌患者放疗对生育的影响，最终有23例怀孕，22例成功分娩。1996年，Malamos等并未发现放疗对怀孕明显的副作用。2007年，Maltaris等研究表明，盆腔接受放射剂量达20Gy以上时，可能导致卵巢早衰，因此放疗期间仍应避免怀孕及获取卵母细胞。 1.4 内分泌治疗 内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌患者综合治疗的重要组成部分。对于雌激素受体（ER）/孕激素受体（PR）阳性乳腺癌患者，长达数年的内分泌治疗能显著的改善预后。他莫昔芬用于激素受体依赖型乳腺癌的内分泌治疗已经有40余年历史，但由于他莫昔芬同时具有类雌激素样作用，长期用药会对女性生殖器官产生不良影响。据报道，他莫昔芬易引发相关的子宫内膜病理改变，如子宫内膜增生、子宫内膜息肉，甚至子宫内膜癌变。对于绝经前具有高危复发风险的患者，目前已证实联合使用芳香化酶抑制剂（如来曲唑）与促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）具有更好的疗效。鉴于他莫昔芬和来曲唑本身可以作为促排卵治疗的药物，因此不太可能影响妊娠结局。但是，对于年龄超过35岁的患者，在5年以上内分泌治疗结束时往往已错过最佳受孕时机。关于缩短内分泌治疗时间的假设目前仍没有定论。 1.5 靶向治疗 乳腺癌治疗已进入精准治疗的时代，但是目前针对靶向治疗对生育影响的研究较少。曲妥珠单抗作为靶向治疗的典型代表，已被发现不会对卵巢功能造成影响。Ruddy【8】研究发现紫杉醇联合曲妥珠单抗组的治疗后患者停经率显著低于含烷化剂组。另外，近年来兴起的生物治疗，运用生物技术和生物制剂对从患者体内采集的免疫细胞进行体外培养和扩增后回输到患者体内的方法，来激发、增强机体自身免疫功能，从而达到治疗肿瘤的目的，但是生物治疗对生育的影响还缺乏相应的研究。 1.6 中药 传统中医药在乳腺癌治疗中仍占有一席之地，有部分患者采用中医疗法预防或治疗乳腺癌，但是目前缺乏有关中医对乳腺癌患者生育影响的证据。值得注意的是，不同的中成药对生育能力及妊娠的影响参差不齐，对于准备妊娠的乳腺癌患者，应慎重使用。 2 生育时机的选择 传统观点认为，手术后5年的激素受体阳性患者，在完成了内分泌治疗后可以妊娠；激素受体阴性的患者，化疗等综合治疗结束2年后即可妊娠。一方面主要是考虑避免曾暴露于化疗药物的发育期卵泡受精。另一方面，恶性肿瘤治疗后1～2年内常需要进行CT等放射性检查，对胎儿造成损伤。Lawrenz等【9】认为接受化疗的乳腺癌患者需在化疗结束后超过6个月才能考虑怀孕，并且要考虑肿瘤特征、分期以及患者意愿。鉴于卵巢功能随着年龄增大会逐渐下降，建议不宜过分延迟受孕时间。另外，患者在计划怀孕时要提前做好充分咨询，将生育能力保留纳入疾病治疗计划中，辅助治疗之前就要对患者进行全面关注【10】。2015年美国综合癌症网络（NCCN）乳腺癌指南则建议，对于有生育意向的患者，在化疗前就应咨询生育专家，而在放化疗及内分泌治疗期间应避免怀孕。尽管还没有确切的依据，但认为有癌症治疗史的患者再生育具有发生围产期并发症的潜在风险，在妊娠期需加强产前检查。 3 乳腺癌患者生育的禁忌症以及对疾病预后的影响 对于晚期或高复发风险的乳腺癌患者，妊娠期间病情可能进一步恶化，不适合生育。尽管采取了保存生育能力的措施，但在治疗结束后仍可能发生卵巢功能衰竭、丧失了生育能力的情况。另外，携带BRCA1/2易感基因的患者，每一次妊娠将BRCA1/2基因遗传给下一代的风险高达50%，这部分患者需要谨慎选择再生育。我国目前也在广泛开展BRCA1/2的筛查项目，相信会有更加可靠的临床数据出现，为乳腺癌患者提供参考。对于携带有BRCA基因突变的患者，因其与家族性乳腺癌密切相关，妊娠前应当寻求医生帮助，以阻止突变基因遗传给下一代【11】。 在乳腺癌患者治疗后生育的过程中，激素水平的变化极有可能影响患者预后。可喜的是，Cordoba等【12】研究发现年轻乳腺癌患者治疗后生育并不会反过来影响患者的预后，甚至有可能对患者起到保护的作用，妊娠组患者无病生存期高出对照组30%。同样，2013年，陈美璇等认为年轻乳腺癌患者治疗后妊娠对预后无明显不良影响，还可能降低死亡风险。2016年，杜延泽等进行荟萃分析发现青年乳腺癌患者治疗后妊娠可以提高患者5年无病生存期和总生存期，降低患者的复发率和死亡率，改善乳腺癌患者的预后。由此看来，妊娠不但不会促进患者复发，还会使乳腺癌患者获益。 4 年轻女性乳腺癌患者生育能力保存 4.1 化疗联合使用GnRHa保护卵巢功能 对于年轻、肿瘤分期较早的患者，治疗结束后丧失生育能力的可能性不大，在化疗过程中可选择使用GnRHa来保护卵巢。GnRHa包括GnRH激动剂和GnRH拮抗剂两类。目前在乳腺癌领域使用及研究较多的为GnRH激动剂，其中以戈舍瑞林为代表。戈舍瑞林通过抑制卵巢功能可能使ER阳性的乳腺癌患者直接获益，也可能使所有绝经前乳腺癌患者在化疗结束后仍可以恢复规律月经周期而保持有生育功能。Wong等【13】研究了125例绝经前乳腺癌患者，在化疗同时辅以戈舍瑞林保护卵巢功能，结果有84%的患者恢复规律月经，有30例患者成功分娩。Yang等【14】认为绝经前乳腺癌患者化疗时联合使用戈舍瑞林，似乎在治疗后第一年有对抗卵巢早衰的作用，但对恢复规律月经及提高自然妊娠率似乎没有明显的效果。目前对于GnRH类似物在化疗中使用对保护生育能力、提高妊娠率的效果还存有争议，国内临床上也尚未普遍开展，有待进一步的临床研究与随访。 4.2 辅助生殖技术 由于担心全身辅助治疗会影响卵巢功能或胚胎的质量，现在有很多研究开始尝试在全身辅助治疗前进行胚胎冷冻、卵子冷冻或卵巢组织冷冻等研究，使之不受化疗等影响，乳腺癌治疗接受后再重新将胚胎移植回宫腔或者卵巢组织以获取妊娠。Goldrat等【15】探究乳腺癌患者治疗后辅助生殖技术（ART）的效果及其对患者预后的影响，认为ART辅助乳腺癌患者妊娠是可行的，对患者预后没有决定性影响。 4.2.1 体外受精-冻融胚胎移植 体外受精-冻融胚胎移植（IVF-FET）是在B超引导下获取卵子，体外受精，形成胚胎，直接或冻融后移植体内进行妊娠，关键在于获取成熟卵子。针对乳腺癌患者，寻找一种安全有效的促排卵方法一直是生育力保存工作的重心。2011年，张熙综述了年轻女性乳腺癌患者生育能力保存的研究进展，阐明临床上常在卵泡早期给予外源性的促性腺激素，以增加成熟卵子数目，提高每周期妊娠率，一般需要2周时间。多数患者从乳腺癌手术到开始化疗的时间间隔是4～6周，最长不能大于12周，因此有充分的时间进行超促排卵。 4.2.2 卵巢组织冷冻保存 卵巢组织冷冻保存是目前新开展的一项低温冷冻技术，是唯一适用于青春期前的女性患者的技术，可以一次保留大量原始卵泡。通过腹腔镜获取部分卵巢皮质或者整个卵巢并冷冻保存，需要时再解冻进行移植，是十分有效的方案【16】。目前已证实了这项技术的可行性，国外已有多个该项技术的报告【17-18】。但是，仅有极少数婴儿是接受卵巢组织冻存成功出生，该方法的应用仍有很多局限性。有学者认为，该项技术理论上仍存在潜在的癌细胞再引入，在技术性、安全性甚至伦理性上均存在一定的问题，不应该作为卵巢功能保留的首选【19-20】。2015年的青少年和年轻成年人肿瘤指南也说明，对于患有恶性肿瘤患者，该方法可能不是最适合的方案。除此之外，患者可以合理选择参加前瞻临床研究，一般小于30岁的年轻患者更容易对临床研究感兴趣，依从性也相对较好【21】。 4.2.3 胚胎冷冻保存 胚胎冷冻保存技术仅适用于已婚的女性，在国内外生殖医学领域已广泛开展。主要包括3个环节，即通过超刺激排卵获得成熟卵母细胞进行体外受精，然后将胚胎冷冻保存，在需要的时候进行解冻、胚胎移植从而完成生育。胚胎冷冻保存的时间对后期的解冻及妊娠结果有重要作用。但是，2008年欧洲的一项回顾分析显示冻存时间的长短对后期的妊娠率、流产率及出生率均未见明显的影响【22】。 4.2.4 卵母细胞低温保存 冻存卵母细胞为没有配偶的患者提供解决生育能力的可行办法。尤其是随着玻璃化冷冻技术的不断进步，冻存卵母细胞的存活率和妊娠率显著提高。2008年，Cobo研究发现，玻璃化冷冻的成熟卵母细胞妊娠率可达47.8%，与新鲜卵母细胞在体外或体内的受精率没有差别。美国新诊癌症患者生育能力保留指南中收录了将卵母细胞保存作为标准措施，而不再是一种经验性选择的更正【17】。对于不愿意使用外源性促性腺素或者经济能力无法承受的患者，随着技术发展，也可采用自然周期取卵，取得的不成熟卵母细胞在体外成熟再通过人工授精后移植体内进行妊娠。 5 乳腺癌患者妊娠期心理疏导 乳腺癌患者在享受治疗后妊娠的同时，往往还承受着很大的精神压力。此类患者心理变化快，因此护理人员应该为乳腺癌治疗后生育的患者提供更加精细的心理护理。首先要及时沟通、了解患者心理变化，纠正患者对疾病的错误认知及不科学的应对方式。其次，向患者讲述成功的案例，使患者建立信心。另外，充分发挥家庭的力量，与患者家属进行沟通，配合护理人员完成心理疏导，支持性的家庭环境能给患者更大的心理安慰。 6 乳腺癌患者产后哺乳相关问题 有关乳腺癌患者治疗后的哺乳问题，目前尚缺乏系统的临床研究。对于接受保乳手术的患者，患侧乳房仍具有哺乳功能、保障营养，但在手术及放疗以后多数患者患侧乳房乳汁分泌量会显著的减少，甚至无乳汁分泌，也可能出现哺乳困难的情况。Gelber等于2001年报道近30%妇女能够成功喂奶，且没有发生有害影响。Pagani等【23】综述了相关文献，发现对于复发风险低的女性妊娠后哺乳是可行的，但仍需前瞻临床研究获得更可靠证据。在考虑哺乳对患者的预后影响的同时，不能忽略对婴儿的影响，在哺乳期间应该避免使用通过乳汁排出的药物，包括化疗药物、内分泌治疗药物及靶向治疗药物等。 综上所述，现代医学的进步给有妊娠需求的年轻乳腺癌患者带来了希望。乳腺癌诊治与妇产、生殖医学技术的有机结合，必将为更多年轻乳腺癌患者解决治疗后生育的问题。 相关阅读 参考文献
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