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近年来，生酮饮食在各大媒体上可谓是红到发紫。每隔一段时间，就会有关于生酮饮食的报道出来。当然，这种事情不能怪媒体跟风，只能怪生酮饮食功能的确太多了。
这不，前一段时间奇点糕刚刚写过一篇关于生酮饮食可以抗癌的文章，现在就又有科学家发现，生酮饮食居然还能改善心肌代谢，显著延缓心衰的进展。
大家也许都知道，心肌细胞与普通的肌肉细胞不同，其能量供应主要是脂肪酸而不是葡萄糖。同时，此前的研究表明，心衰会使患者的心肌细胞能量代谢方式发生改变，从以脂肪酸为主要能量来源变成以葡萄糖为主要能量来源[1]。 而现在，同时供职于德国癌症研究中心（DKFZ）和海德堡大学医学院的Andreas Fischer教授带领的研究团队在心血管领域顶级期刊《循环》杂志上发表了一项重磅研究[2]。他们发现，上述过程反过来也是成立的，当心脏能量的供应长期由脂肪酸变为葡萄糖时，也会导致心肌细胞代谢异常，诱发心衰。而生酮饮食可以明显改善心肌代谢，显著延缓心衰的进展。
 Fischer教授 为了更好的理解这一研究，我们首先需要简单了解一下NOTCH信号通路。NOTCH信号通路是人体细胞内非常保守的一条信号通路，在正常人体胚胎发育过程中细胞主要负责调节胚胎细胞的增殖、分化以及维持干细胞活性等等。 然而近年来，大量的研究表明，NOTCH信号通路与癌症的发生发展密切相关。在包括乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肝癌等多种实体瘤中，科学家都观察到了NOTCH信号通路的显著激活[3]。而之前奇点糕也曾写过一篇文章，介绍NOTCH通路激活是如何促进非小细胞肺癌形成的。
说了这么多的NOTCH通路，它和心衰又有什么联系呢？
俗话说的好，水能载舟亦能覆舟。既然NOTCH通路的激活是多种癌症所依赖的，那么抑制NOTCH通路显然也是良好的抗癌策略。因此，部分科学家开发了一系列的靶向NOTCH的单抗来对抗癌症，并进行了大量的临床实验。
Fischer教授非常关注NOTCH通路的研究进展，在对两项NOTCH通路抑制剂治疗晚期实体瘤的临床试验进行分析时，Fischer教授发现，NOTCH通路抑制剂在治疗癌症时，很难避免的一个副作用就是诱发严重的心力衰竭[4，5]。
显然，要想让NOTCH通路抑制剂更好的服务癌症患者，必须要弄清楚这一严重副作用的发生机制。为此，Fischer教授开始了本次实验。
 通过给野生小鼠注射NOTCH通路抑制剂，Fischer教授发现，虽然，刚开始小鼠并没有表现出什么异常；但是到了第八周，小鼠体内的NOTCH通路活性明显下降，同时超声检查发现，小鼠的心脏开始表现出明显的心衰症状，其心脏射血分数以及心输出量都显著下降。同时，10周后，几乎所有的实验组小鼠都死于心衰。这意味着，NOTCH通路抑制剂确实会诱发心衰。
那么NOTCH通路抑制剂是如何诱发心力衰竭的呢？
通过对小鼠体内各种不同体细胞进行分析，Fischer教授发现，心脏内血管内皮细胞表面含有大量的NOTCH信号通路。而此前的研究表明，心脏的营养物质供应恰恰是由心脏血管内皮细胞负责的[6]。因此Fischer教授怀疑，NOTCH通路抑制剂介导的心衰可能与内皮细胞密切相关。 为此，Fischer教授特异性地抑制了小鼠血管内皮细胞中的NOTCH通路，结果发现，血液中的甘油三酯和游离脂肪酸含量显著上升，同时心肌细胞中的脂肪酸含量显著降低，并聚集了大量的葡萄糖。这意味着，血管内皮细胞中的NOTCH通路对于脂肪酸的跨膜转运以及心肌细胞的脂肪酸供应是必须的。
随后进一步的研究发现，血管内皮细胞可以降解甘油三酯并将游离的脂肪酸转运至心肌细胞内供给能量，而这一过程是由NOTCH通路调节的。NOTCH信号的激活可以介导两条不同的下游通路的激活，一条促进脂酶在内皮细胞上的富集加速甘油三酯的降解，另一条的激活则可以加速游离脂肪酸向的转运。 而此前的研究表明，心肌细胞长期以葡萄糖为主要能量来源的话，就会激活细胞内的mTOR信号，导致心肌细胞肥大[7]。也就是说，NOTCH通路的抑制，是通过改变心肌细胞的能量供应，激活mTOR信号通路，导致心衰的。
最后，研究人员还找到了两种防止NOTCH通路被抑制后小鼠快速死于心衰的方法。一种是通过药物抑制心肌细胞的肥大，不过这一方法虽然有效，但是会引发一系列的炎症反应副作用。
而另一种就是生酮饮食。通过给心衰小鼠严格的按照生酮饮食标准进行喂食，Fischer教授发现，小鼠心肌细胞中葡萄糖含量显著下降，同时小鼠心衰的进展也显著变慢，生存期也显著延长，并且不会产生副作用。 这其实也不难理解。既然心肌细胞肥大是由细胞内mTOR信号介导的，而mTOR信号的激活是由糖代谢引起的，那么用其他的能量载体替换掉葡萄糖就可以抑制心肌细胞肥大延缓心衰。显然，能产生大量酮体供能的生酮饮食是一个非常理想的选择。
 相比于正常饮食（左边黑线）生酮饮食（中间黑线）可以显著延长心衰小鼠的生存 总的来说，Fischer教授发现了NOTCH通路的抑制可以导致心肌细胞能量代谢的改变，诱发心衰。而心衰也会导致心肌细胞的能量代谢改变，由脂肪酸功能转化为葡萄糖供能。这也许可以解释为什么心衰进展异常迅速。同时，这也意味着，生酮饮食或可抑制这种恶性循环，延长心衰患者的生存，不过还是需要听从医生的指导。
参考资料： 1.Taegtmeyer H, Sen S, Vela D. Return to the fetal gene program[J]. Annals of the New York Academy of Sciences, 2010, 1188(1): 191-198. 2.http://circ./content/early/2018/01/17/CIRCULATIONAHA.117.029733 3.Rizzo P, Osipo C, Foreman K, et al. Rational targeting of Notch signaling in cancer[J]. Oncogene, 2008, 27(38): 5124-5131. 4.Chiorean E G, LoRusso P, Strother R M, et al. A phase I first-in-human study of enoticumab (REGN421), a fully human delta-like ligand 4 (Dll4) monoclonal antibody in patients with advanced solid tumors[J]. Clinical Cancer Research, 2015. 5.Smith D C, Eisenberg P D, Manikhas G, et al. A phase I dose escalation and expansion study of the anticancer stem cell agent demcizumab (anti-DLL4) in patients with previously treated solid tumors[J]. Clinical Cancer Research, 2014, 20(24): 6295-6303. 6.Coppiello G, Collantes M, Sirerol-Piquer M S, et al. Meox2/Tcf15 heterodimers program the heart capillary endothelium for cardiac fatty acid uptake[J]. Circulation, 2015: CIRCULATIONAHA. 114.013721. 7.Sciarretta S, Volpe M, Sadoshima J. Mammalian target of rapamycin signaling in cardiac physiology and disease[J]. Circulation research, 2014, 114(3): 549-564. |
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