妊娠期寨卡病毒感染

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朱玉霞　樊尚荣

 北京大学深圳医院妇产科

寨卡病毒（Zika virus）属于黄病毒科黄病毒属，直径50~60 nm，核酸为单股正链RNA，大小约11 kb[1]。寨卡病毒首次于1947年在乌干达寨卡（Zika）丛林恒河猴中被发现，随后于1952年又在乌干达和坦桑尼亚人群中被发现[2]；2007年在西太平洋首次爆发流行，2013年至2014年在大洋洲再次流行[3-4]。2015年，寨卡病毒在南美爆发流行并迅速传播至全球[5]。2016年2月9日，我国江西省赣县确诊并报道了首例输入性寨卡病毒感染病例，截至2016年3月11日，全国已累计报道输入性寨卡病毒感染病例14例[6-7]。巴西寨卡病毒流行期新生儿小头畸形的发生率较非流行期增加了约20倍；截至2016年1月，已报道了3 530例小头畸形，其中多数患儿的母亲居住或曾到过寨卡病毒感染疫区[8]。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）在2016年2月1日将寨卡病毒感染疫情宣布为“国际卫生紧急事件”[9]。

寨卡病毒主要通过蚊虫传播，也可通过输血、性接触、唾液及母胎等传播[10-14]。在我国也分布有传播寨卡病毒的埃及伊蚊和白纹伊蚊[6]，因此存在发生感染流行的潜在风险。现主要介绍寨卡病毒感染与妊娠的相互影响和处理原则。

一、概况

孕妇在整个妊娠期都可能感染寨卡病毒，且感染后的症状与非孕女性相似，但没有证据表明孕妇更容易感染或感染后症状更严重[14]。Besnard等[15]报道了2例孕妇及其2例新生儿，均感染了寨卡病毒，而只有2例孕妇和1例新生儿出现症状，提示2例孕妇在分娩期有病毒血症或处于感染的潜伏期。Brasil等[16]通过多普勒超声检查发现，42例寨卡病毒阳性的孕妇中有12例胎儿畸形，而16例寨卡病毒阴性的孕妇没有发现胎儿畸形。12例寨卡病毒阳性并伴有胎儿畸形孕妇的不良妊娠结局包括：2例胎儿分别在36和38孕周胎死宫内，5例胎儿生长受限（或伴小头畸形），7例胎儿有心室钙化或其他中枢神经系统病变，7例胎儿羊水量异常、大脑中动脉或脐动脉血流异常。12例孕妇中的8例已经分娩，证实了超声检查结果。de Paula Freitas等[17]报道了29例可疑寨卡病毒感染孕妇，23例（79.3%）在孕期出现可疑寨卡病毒感染的症状和体征，其中18例在早孕期，4例在中孕期，1例在晚孕期。29例新生儿共58只眼中，有10例（34.5%）共17只眼（29.3%）出现异常，其中7例出现双眼损害，最常见的为视网膜局灶性色素斑点状阴影和视网膜脉络膜萎缩（11/17），其次为视神经异常（8/17）、虹膜缺损（2/17）及晶状体半脱位（1/17）。眼部损害包括双侧黄斑部及周围损伤和视神经异常，推测视力损害与先天性寨卡病毒感染有关。

Chan等[18]和Miranda-Filho等[19]都对先天寨卡综合征的相关表现进行了如下描述：（1）一般表现：低出生体重、胎动减少、胎儿全身及头皮水肿、羊水过多、关节弯曲、流产、死胎。（2）神经系统改变：小头畸形、多发畸形综合征、脑干功能紊乱、不能吞咽。（3）眼部改变：白内障、双眼大小不对称、眼内钙化、黄斑病变（包括色素沉着性斑点状阴影和/或视网膜脉络膜萎缩）、视神经异常（视力低下伴双环征、灰白和/或杯盘比增加、虹膜畸形、晶状体不全脱位）。（4）超声检查：脑萎缩、大脑弥漫钙化（侧脑室旁、大脑实质、脑丘基底神经节）、无脑回畸形、巨脑回畸形、胼胝体及小脑蚓部发育异常、小脑延髓池扩大、皮层发育不全、脑桥及脑干萎缩、大脑半球不对称、严重单边巨脑室、中间线移位、扩张侧脑实质变薄。（5）组织病理：大脑皮质及皮质下白质多灶性纤维化及颗粒化，神经元性钙化，甚至侵犯整个皮层带，偶有伴随皮层移位；灶状星形细胞突向蛛网膜下腔；小胶质细胞活化、巨噬细胞表达组织相容性抗原-DR；皮质下白质的血管周围T细胞、B细胞轻度增加，脑干下行传导束和脊髓Wallerian变性，破坏的神经元结构内发生颗粒状胞浆内反应；损伤的胞质囊泡可见病毒颗粒。（6）胎盘改变：胎盘绒毛及蜕膜层发生灶性钙化。

二、寨卡病毒与小头畸形

小头畸形指新生儿头围低于正常同胎龄和同性别新生儿头围均值3个标准差以上，或低于第3百分位数者。严重小头畸形患儿可伴有癫痫、视力或听力问题，以及发育性残疾，如认知损害、脑性瘫痪。孕期感染风疹病毒、巨细胞病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒和弓形虫等均可导致小头畸形[14]。

Mlakar等[20]报道了1例妊娠早期末发热伴皮疹的孕妇，妊娠29周超声检查发现其胎儿有小头畸形伴颅内和胎盘钙化，孕妇要求终止妊娠并行胎儿尸检。尸检结果显示胎儿有小头畸形外观，大脑解剖几乎无完整脑回结构，合并脑积水，大脑皮质和皮质下白质可见多灶性营养不良性钙化伴轻度炎症。大脑组织在电子显微镜下可见寨卡病毒颗粒，逆转录-聚合酶链反应（reverse transcriptase–polymerase chain reaction， RT-PCR）检测发现了寨卡病毒RNA，并能分离出寨卡病毒全基因组。Schuler-Faccini等[21]报道的35例小头畸形患儿中，25例（71%）为严重小头畸形，17例（49%）至少有1种神经系统发育异常，所有患儿神经系统影像学检查均发现大脑结构异常。Cauchemez等[22]研究发现，自2013年10月至2014年4月波利尼西亚人群中约有66%感染寨卡病毒，2013年9月至2015年7月间共确诊8例小头畸形病例，其中3例分娩，5例引产；6例检测了染色体核型，均正常。7例小头畸形病例在2014年3月1日至2014年7月10日诊断，而其早孕期就在2013年10月至2014年4月寨卡病毒感染流行期间，这些病例的发病时间能够很好地解释早孕期寨卡病毒感染的风险。在此研究中，小头畸形在新生儿的发病率基线为2/10 000，而与寨卡病毒感染风险相关的早孕期发病率为95/10 000。Rasmussen等[23]对已知的胎儿致畸因素进行研究发现，先天性寨卡病毒感染与小头畸形及其他严重大脑异常的发生存在因果关系。

三、诊断

1.临床症状及体征：被蚊虫叮咬后，约20%感染者经过数天潜伏期（通常为3~12 d）后出现症状。典型症状包括：急性起病，低热、斑丘疹、关节疼痛（主要累及手、足小关节）和结膜炎，其他症状还有肌肉痛、头痛、眼眶痛及无力，少见症状包括腹痛、恶心、呕吐、黏膜溃疡和皮肤瘙痒，通常不会出现严重症状或致死[1]。

Brasil等[16]对88例孕妇的研究发现，其主要临床表现为瘙痒的斑点或斑丘疹、关节疼痛、结膜炎和头痛，28%有短暂轻度发热。寨卡病毒阳性孕妇与阴性者比较，出现皮肤斑丘疹（44%与12%）、结膜受累（58%与13%）和淋巴结肿大（40%与7%）的比例均高。

2.实验室检查：经RT-PCR或从血中病毒分离培养可以确诊感染。起病7 d内，如果外周血清中检测到寨卡病毒RNA阳性即可诊断，但RT-PCR阳性窗较短（3~5 d），阴性结果也不能排除感染。病毒尿症持续时间较长，故可通过检测尿液确诊。其他辅助诊断方法主要是血清学试验。症状出现4 d后可应用酶联免疫吸附（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）方法检测寨卡病毒IgM抗体。到流行区旅行后2~12周检测寨卡病毒IgM抗体阴性，通常提示近期没有感染[1,16,18,24]。Calvet等[25]从感染寨卡病毒和孕有小头畸形胎儿的孕妇的羊水中检测出寨卡病毒，提示其与小头畸形具有相关性，可通过羊水检查进行产前诊断。

3.辅助检查：在寨卡病毒感染流行地区，对头围低于同胎龄胎儿头围均值2个标准差的胎儿，需做详细的神经系统检查。若产前超声提示胎儿头围低于同胎龄胎儿头围均值2个标准差以上，需要仔细评估胎儿头颅的解剖学结构。如胎儿头颅的解剖学结构正常，建议3~4周后超声随访。诊断胎儿小头畸形的标准为头围低于同胎龄胎儿头围均值3个标准差以上。若头围低于均值5个标准差以上，且已明确诊断小头畸形，必须对胎儿的神经系统做详细检查，3~4周后随访[26]。

4.鉴别诊断：寨卡病毒感染需要与其他蚊虫传染疾病相鉴别，如登革病毒感染和基孔肯雅病毒感染。寨卡病毒所致胎儿感染和先天缺陷需要与妊娠期其他主要病原体感染所致先天性缺陷进行鉴别[19]。见表1。

四、治疗和预防

目前针对寨卡病毒无特效抗病毒药物及疫苗，主要以支持治疗为主。在排除登革病毒感染前，禁用阿司匹林和其他非甾体类抗炎药。减少寨卡病毒感染来源及蚊虫与人接触，均可减少感染的发生。预防措施包括使用驱虫剂；穿戴尽可能覆盖身体各部位、最好是浅色的衣物；采用纱网、紧闭门窗等物理屏障；睡觉挂蚊帐；消除蚊虫滋生环

境等[27-30]。

五、围产期处理

1.计划前往疫区的孕妇：《美国寨卡病毒爆发流行期对孕妇的临时推荐》[27]建议孕妇应推迟前往疫区的计划；孕妇在疫区时要预防蚊虫叮咬；注明含有避蚊胺、哌卡瑞丁及伊默宁（IR3535）成分的驱蚊剂对孕妇是安全的。

2.近期到过疫区的孕妇：在疫区居住的无症状孕妇首次产前检查时应进行血清学检测，整个妊娠期注意随访以及避免感染。在疫区居住的有症状孕妇在症状出现的1周内应进行血清学检测，确诊或排除寨卡病毒感染[28]。

3.产时处理：所有医护人员应严格执行标准预防措施，以保护医护人员自身安全，防止传播给其他人员。标准预防措施包括：注意手部卫生；使用个人防护装备；佩戴口罩，咳嗽时注意避让；按规范进行安全注射；对于可能被患者污染的设备或环境保证安全操作。由于寨卡病毒感染者可能无症状，故任何情况下都要严格执行标准预防措施。医护人员在与患者接触前后和脱下个人防护装备后，应该使用肥皂水或含酒精消毒剂洗手[29]。

4.新生儿处理：新生儿寨卡病毒检测的适应证：婴儿有小头畸形或颅内钙化，其母亲妊娠期间到过或居住在寨卡病毒流行区；婴儿母亲寨卡病毒感染检测阳性或不确定。检测方法：检测婴儿血清寨卡病毒RNA、寨卡病毒IgM、登革病毒IgM；尽可能收集婴儿的脐带血或生后2 d内的血液进行检测；如果婴儿需检查脑脊液，应同时对寨卡病毒RNA、寨卡病毒IgM、登革病毒IgM进行检测；胎盘和脐带组织可行寨卡病毒免疫组织化学检测，冰冻组织可行寨卡病毒RT-PCR检测；若母亲妊娠期没有进行寨卡病毒检测，应对其血清进行寨卡病毒IgM、登革病毒IgM检测。对于病原学检查结果为阳性的新生儿，应进行其他检查（如颅脑超声检查、CT、MRI和脑电图），并随诊[30]。对于先天性寨卡病毒感染的新生儿，应根据个体情况给药并关注其神经系统发育情况。没有证据显示寨卡病毒可通过乳汁传染给婴儿，即使母亲寨卡病毒为阳性，也可以母乳喂养[31]。