作者：赵玲 吕朝晖 本文刊于：中华内科杂志, 2018,57(1) : 63-64
正文 患者男，40岁。主因垂体瘤术后9年，恶心、呕吐、纳差10 d入院。9年前因婚后不育就诊于北京某医院，查催乳素55.2 μg/L（正常值范围2.5~17.0 μg/L），无明显头痛及视力下降。头颅磁共振成像（MRI）示垂体右侧低信号影，大小约12.6 mm×9.0 mm，伴鞍底骨质下陷，考虑垂体腺瘤可能性大，遂行经鼻-蝶垂体瘤切除术，术后病理诊断为催乳素瘤。术后多次查催乳素水平正常，未评估垂体功能。1年前因发热、喘息就诊于北京某三级医院，发现血钠低（118 mmol/L），给予抗感染、补钠等治疗症状好转后出院。10 d前感冒后出现恶心、呕吐、纳差就诊于我院，查血压为106/86 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），血钠121.4 mmol/L、血钾4.12 mmol/L、葡萄糖4.74 mmol/L；8：00和16：00血清皮质醇均<25.7><1.1 pmol/l；促甲状腺素（tsh）2.78="" mu/l（正常值范围0.35~5.5="">3 1.37 nmol/L（正常值范围1.01~2.95 nmol/L）、游离T3 3.18 pmol/L（正常值范围2.76~6.30 pmol/L）、总T4 94.1 nmol/L（正常值范围55.34~160.88 nmol/L）、游离T4 11.28 pmol/L（正常值范围10.42~24.32 pmol/L）；睾酮8.19 nmol/L（正常值范围8.4~28.7 nmol/L）、雌二醇（E2）64.62 pmol/L（正常值范围<353.1 pmol/l）、黄体生成素（lh）3.71="" iu/l（正常值范围1.5~9.3="" iu/l）、卵泡刺激素（fsh）2.78="" iu/l（正常值范围1.4~18.1="" iu/l）、催乳素2.52μg/l（正常值范围2.1~17.7="" μg/l）；生长激素0.08="" μg/l（正常值范围0.06~5.0="" μg/l）；胰岛素样生长因子1（igf-1）28.9="" μg/l；促性腺激素释放激素（gnrh）刺激试验：lh-15="" min="" 2.74="" iu/l，0="" min="" 2.92="" iu/l，30="" min="" 8.55="" iu/l，60="" min="" 8.68="" iu/l，120="" min="" 6.93="" iu/l。垂体mri显示，垂体瘤术后改变，后叶高信号存在。诊断：（1）垂体前叶功能低下；（2）垂体催乳素瘤术后。追问病史近3年体力较前下降，无性欲减退及性功能障碍。垂体瘤术后4年时育有一子。给予氢化可的松100="" mg/d静脉滴注×="" 2="" d，症状明显改善后改为口服醋酸泼尼松片，出院时为2.5="">
催乳素瘤是最常见的功能性垂体腺瘤，年发病率约为30/10万人[1]。如果将尸检资料计入其发病率预计会更高，因为尸检时垂体微腺瘤的患病率为11%，其中46%免疫组化染色催乳素为阳性[2]。根据肿瘤直径，催乳素瘤可分为微腺瘤、大腺瘤和巨大腺瘤。催乳素瘤治疗方法包括药物（即多巴胺激动剂）、手术和放射治疗。在临床实践中催乳素瘤的诊治还存在较多不规范的现象。
1．规范化采集血标本对于高催乳素血症的诊断至关重要： 血清催乳素水平受其脉冲式分泌及昼夜醒睡的影响，采血时间应在一天中最低谷的时段；另外，精神紧张、寒冷、剧烈运动等应激情况亦可导致催乳素水平升高。因此，中国垂体催乳素腺瘤诊治共识（2014版）中明确指出，静脉采血检测催乳素的正确流程是正常进食早餐（种类为纯碳水化合物，避免摄入蛋白质和脂肪类食物），于上午10：30—11：00休息30 min后静脉穿刺取血[3]，力求'一针见血'，减少应激。该患者仅有一次催乳素检测结果，这种情况下一定要确保血标本采集的规范化，否则可能导致误诊。
2．垂体催乳素瘤的临床诊断应遵循规范化流程： 通常情况下肿瘤体积与催乳素水平密切相关。一般认为100~250 μg/L提示微腺瘤，250 μg/L以上提示大腺瘤，1 000 μg/L以上则提示巨大腺瘤，催乳素水平大于200 μg/L时强烈提示催乳素瘤[4,5]。因此，首先应明确催乳素水平是否支持催乳素瘤的诊断。其次，催乳素水平升高时，应明确垂体是否存在肿瘤性病变。催乳素水平持续高于100 μg/L，需行鞍区MRI平扫及增强检查。第三，如果存在垂体瘤，应评估催乳素水平与肿瘤体积是否相称。如催乳素水平仅为轻度升高（<100 μg/l），应注意排除无功能性垂体瘤压迫垂体柄导致的高催乳素血症，这种情况下通常为轻度升高，多不超过100="" μg/l。第四，排除其他因素尤其是药物性高催乳素血症的可能性。很多常用药物均可引起催乳素水平升高，其中抗精神病类药物是最常见的非肿瘤性高催乳素血症原因。常用剂量时药物引起的高催乳素血症程度与剂量相关，多数为轻度升高，一般不超过100="">[3,4]。本例患者血清催乳素仅为55.2 μg/L，MRI显示垂体瘤，没有特殊药物服用史。尽管催乳素腺瘤患者的催乳素可以波动于任何水平，但在<100>
3．催乳素瘤的规范化治疗要体现'以患者为中心'的个体化治疗理念： 催乳素瘤的治疗方法包括药物即多巴胺激动剂、手术和放射治疗。尽管国内外有关指南或专家共识均指出理想的疗效是催乳素水平恢复正常及高催乳素血症相关的症状和体征缓解或消失、肿瘤完全切除或缩小及肿瘤占位相关性症状和体征完全缓解，且下丘脑-垂体功能没有受到损伤，我们在临床实践中要深刻领会指南中隐含的'以患者为中心'的个体化治疗理念。首先，迄今研究认为催乳素瘤的瘤体大小相对稳定，微腺瘤和大腺瘤可能有不同的生物学行为。尽管大腺瘤可能是微腺瘤的后期表现，或者是在某些因素如雌激素刺激下增大的结果，然而临床影像随访研究显示，仅有7%~14%的微腺瘤继续生长并向大腺瘤转变。因此，国内外有关指南或专家共识均明确指出对不同大小的催乳素腺瘤，其治疗目标应该有所区别。针对微腺瘤患者，其治疗目的是控制催乳素水平、保留性腺功能和性功能；对大或巨大腺瘤患者，除了控制催乳素水平、保留垂体功能之外，还要控制和缩小肿瘤体积、改善临床症状和防止复发[3]。本例患者垂体肿瘤最大径为1.26 cm，属于大腺瘤，有性腺功能受损即不育现象，术后生育能力也获得一定的改善。然而，针对该患者手术治疗是最佳方案吗？值得反思。
4．药物是绝大多数催乳素瘤的治疗首选： 该患者为垂体大腺瘤，但催乳素水平仅为55.2 μg/L，根据临床经验提示催乳素瘤的可能性较小。因此，针对初诊为垂体大腺瘤且催乳素水平为200 μg/L左右或更低时首选药物治疗是明智之举，不应贸然采用手术治疗。如果药物治疗后催乳素水平明显下降且瘤体显著缩小则可确诊为催乳素瘤；否则，该肿瘤为无功能性垂体瘤的可能性大。基于多巴胺激动剂的安全性和有效性，目前国内外指南或专家共识均推荐其为高催乳素血症和催乳素瘤的治疗首选。多巴胺激动剂能使绝大多数患者催乳素水平恢复正常及肿瘤体积显著缩小，适用于各种大小的肿瘤。目前国内仅有溴隐亭，是我国推荐治疗催乳素腺瘤的首选药物，中国垂体催乳素腺瘤诊治共识（2014版）中推荐治疗的初始剂量为0.625~1.25 mg/d，建议晚上睡前进食少许食物后服用。每周间隔增加1.25 mg，直至5.0~7.5 mg/d，7.5 mg/d为有效治疗剂量。如果肿瘤体积和催乳素水平控制不理想，可逐步加量至15 mg/d。继续增加剂量并不能进一步改善疗效，不建议使用15 mg/d以上剂量[3]。多巴胺激动剂副作用常见，包括恶心、头痛、头晕、腹痛、晕厥及体位性低血压等。适当的给药方式和服药方法可以避免或减少药物副作用，应小剂量起始并在睡前进食少许食物后再服用药物。此外，服药初期应该避免导致外周血管扩张的活动如洗热水澡，降低体位性低血压的发生风险。
关于催乳素腺瘤的停药时机，各国指南或专家共识不尽相同。2006年美国垂体学会建议催乳素水平恢复正常至少3年且瘤体显著缩小时可以考虑药物逐渐减量直至停药[6]；2011年美国内分泌学会建议催乳素水平恢复正常且MRI证实垂体瘤消失至少2年可以考虑停药[4]；中国垂体催乳素腺瘤诊治共识（2014版）指出当催乳素水平保持正常至少2年且肿瘤体积缩小超过50%时才考虑逐步减量[3]。然而，停止药物治疗可能导致瘤体的迅速增大和高催乳素血症复发。因此，大腺瘤或巨大腺瘤患者药物减量或停用后必需进行严密的随访。
5．催乳素瘤的手术适应证及注意事项： 尽管药物治疗越来越多见于催乳素瘤的治疗选项中，经鼻-蝶窦手术仍是部分患者的选择。中国垂体催乳素腺瘤诊治共识（2014版）中明确指出选择手术治疗需根据肿瘤大小、催乳素水平、全身情况、药物治疗反应、患者意愿以及对生育的需求综合判断。手术指征包括垂体瘤卒中、严重的神经系统症状和内科药物治疗失效。指南还特别强调绝大多数微腺瘤不会进一步生长，手术干预通常不作为首选[3]。手术的成功率除与术者经验有关之外，还与肿瘤大小、催乳素水平以及药物治疗时间相关[7]。本例患者尽管是大腺瘤，但并没有明确手术指征，尤其是术后没有进行规范的垂体功能评估和随访。虽然术后生育能力得到暂时的改善，但患者也付出了垂体功能受损的代价，即在应激因素时出现垂体前叶功能低下（低钠血症）甚至危象。
总之，催乳素瘤的规范化诊治对于避免误诊误治、恢复及维持正常腺垂体功能和预防肿瘤复发等具有重要的意义，临床实践中尤其要遵循'以患者为中心'的个体化治疗理念，使患者获益最大并避免不必要的治疗损伤。
参考文献（略）
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