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良性颞叶癫痫(benign temporal lobe epilepsy，BTLE)是指服用或未服用抗癫痫药物下长期无发作的一类颞叶癫痫，一般定义为至少1-2年无发作。目前人们多关注药物难治性颞叶癫痫(RTLE)，对BTLE的研究较少，且以往研究对BTLE的诊断标准存在一定差异，这导致人们对BTLE认识不够深入。近年来已有越来越多的研究证明部分颞叶癫痫患者对药物反应良好，我们就BTLE的研究进展进行综述，旨在增进人们对它的认识。 一、流行病学与病因学颞叶癫痫的诊断不仅依靠临床表现，还需要结合视频脑电图和影像学检查结果。因此基于社区人群的大样本流行病学研究难以开展；而在综合医院癫痫中心确诊的颞叶癫痫则绝大多数为RTLE。BTLE在颞叶癫痫中所占比例在不同研究和人群中差异较大。一项基于社区人群的前瞻性研究发现43例颞叶癫痫中20例(46.5％)患者在最近2年无癫痫发作，而近期一项综合医院的前瞻性队列研究报道28.9％的颞叶癫痫为BTLE，可见BTLE是颞叶癫痫中不可忽视的一部分。Serrano-Castro等基于MRl分析了不同病因的颞叶癫痫对药物的反应，发现其药物难治性比例从高到低依次为双重病理(100.0％)、海马硬化(77.3％)、肿瘤 (75.0％)、皮质发育障碍(62.5％)、血管畸形(36.3％)、MRI阴性(34.3％)、脑穿通畸形(12.5％)。因此，病因是影响颞叶癫痫药物治疗预后的重要因素，相较于MRI上存在病灶的患者，MRI阴性者对药物反应更好。BTLE患者中54.3％～56.2％为MRI阴性，8.7％一13.8％的患者伴随海马硬化；RTLE中27.7％-34.5％的患者为MRI阴性，38.6％一47.8％的患者伴随海马硬化。BTLE与RTLE不仅在病因学上组成不同，其癫痫起源部位也存在差异。30.4％的BTLE起源于内侧颞叶，67.4％起源于新皮质；在RTLE中则有62.8％起源于内侧颞叶，32.7％起源于新皮质。Aguglia等报道在104例MRI阴性或伴随海马硬化的成人颞叶癫痫患者中，BTLE患者的癫痫或热性惊厥家族史比例(37.2％)显著高于RTLE患者(10.0％)。Lindsay等报道在伴随热性惊厥的颞叶癫痫患儿中，82.3％的BTLE患儿存在癫痫或热性惊厥家族史，显著高于RTLE患儿(31.0％)。此外，Berkovic等和Gambardella等报道了一类特殊的家族性颞叶癫痫，其临床特点(起病迟、症状轻、MRI阴性和对药物反应良好)与BTLE相似。上述研究结果提示，具有遗传倾向的颞叶癫痫药物治疗后缓解的可能性更高，遗传因素有可能在BTLE患者的发病中起到一定作用。但也有学者发现部分家族性颞叶癫痫患者伴随海马硬化，对药物反应不佳，提示家族性颞叶癫痫是一组异质性疾病，可能具有复杂的遗传机制。BTLE、家族性颞叶癫痫和遗传之间的关系还需进一步的研究进行深入探讨。 二、临床表现与特征BTLE患者通常在青年或成人期起病，发病年龄显著晚于RTLE患者，在伴随海马硬化的成人颞叶癫痫心和儿童颞叶癫痫中亦发现BTLE患者较RTLE患者发病年龄更晚。尽管BTLE患者存在癫痫或热性惊厥家族史的比例较RTLE高，但BTLE患者本身的热性惊厥发生率显著低于RTLE患者拉。先兆发作是BTLE发作期的主要表现，部分患者仅表现为先兆发作。内脏感觉性先兆(如胃气上升感)是最常见的先兆，也有部分患者表现为恐惧感、结构性幻觉、嗅幻觉、似曾相识感、旧事如新感、梦样状态或眩晕等。BTLE中自动症的发生率显著低于RTLE，其中以消化道和手部自动症最为常见。复杂部分性发作、继发性全面强直阵挛发作和癫痫持续状态在BTLE中的发生率均显著低于RTLE，但也有研究报道称差异无统计学意义，也可能是由于样本量较小所致。BTLE患者治疗前的癫痫发作频率显著低于RTLE患者，相比于RTLE(55.3％)，仅有11.8％的BTLE患者治疗前发作频率超过每月10次。在癫痫共患病方面，BTLE患者智力受损的发生率显著低于RTLE患者；其癫痫相关情绪障碍如抑郁和焦虑的发生率为28.3％～30.2％，而RTLE患者为36.3％～50.0％，但两组间差异并无统计学意义。可见BTLE的发作严重程度及脑功能障碍程度均较RTLE轻。 三、脑电图与影像学在常规头皮脑电图中，46.2％～76.7％的BTLE患者存在发作间期异常，如背景节律异常、颞区棘波或尖波、颞区间歇性节律性δ活动、发作间期痫样放电等，其出现率显著低于RTLE。在伴随单侧海马硬化的BTLE患者中，67.6％的患者脑电异常位于海马硬化同侧，11.8％位于对侧，20.6％为双侧异常。伴随海马硬化常预示着颞叶癫痫出现耐药，然而并非所有伴随海马硬化的颞叶癫痫均 耐药。Labate等报道在101例MRI阴性或伴随海马硬化的BTLE患者中，39例(38．6％)患者MRI上存在单侧海马硬化，这些伴随海马硬化的患者中有43.6％既有海马萎缩又伴T：像和FLAIR像异常高信号，38.5％仅有海马萎缩，17.9％仅有海马异常信号。在伴随海马硬化的颞叶癫痫中，BTLE患者MRI上同侧颞叶白质信号异常(T2像和FLAIR像异常高信号)的发生率低于RTLE。这种颞叶白质异常在疾病早期即存在，其发生可能与白质纤维发育过程中受早期脑损害(如热性惊厥、脑炎等)影响导致髓鞘形成障碍有关，而非癫痫反复发作所致。颞叶白质异常可能与海马硬化协同，在致痫网络中发挥了重要作用，可作为预测颞叶癫痫出现药物抵抗的影像学标志之一。 四、颞叶癫痫耐药机制癫痫耐药机制的假说目前主要有3种：(1)多药转运体假说：难治性癫痫患者血脑屏障中的药物转运体(如P糖蛋白)表达上升，过表达的转运体将抗癫痫药物加速排出，使脑内致痫区药物浓度不足，导致耐药。Aronica等发现在RTLE患者的海马病理标本中，包括P糖蛋白在内的多药耐药相关蛋白含量较正常对照显著升高。Feldmann等通过PET发现RTLE患者同侧杏仁核，双侧海马旁回、梭状回、 颞中回和颞下回的P糖蛋白活性较BTLE和正常对照显著升高。这些研究结果提示包括P糖蛋白在内的多药转运体过表达可能与颞叶癫痫的耐药有关。但Bankstahl等发现癫痫发作本身亦能使血脑屏障中P糖蛋白过表达，因此P糖蛋白过表达是癫痫耐药的原因还是后果目前尚不明确。(2)药物靶点假说：认为脑内致痫区中抗癫痫药物作用靶点发生改变，导致致痫区对药物敏感度下降而引起癫痫耐药。在耐药性颞叶癫痫大鼠的海马组织中，GABA受体表达较药物敏感大鼠显著减少，调控GABA受体表达的环磷酸腺苷反应原件结合蛋白和磷酸化环磷酸腺苷反应原件结合蛋白表达显著升高。Remy等利用膜片钳技术发现RTLE患者海马中的电压门控钠离子通道对卡马西平的敏感度完全丧失，提示药物靶点敏感度的下降可能是颞叶癫痫对卡马西平耐药的原因。但目前尚缺乏RTLE对其他抗癫痫药物敏感度下降的机制研究，该假说也不能解释同一患者对多种药物抵抗的原因。(3)内在严重程度假说：认为癫痫本身的严重程度决定了其对药物的反应，RTLE症状和脑功能受损均较BTLE严重，所以耐药。该假说主要基于 临床研究结果，缺乏相关分子机制证据的支持，且不能解释部分发作频繁的患者对药物反应良好以及一些起初对药物反应良好的患者后期出现耐药的情况。上述3种假说在一定程度上解释了颞叶癫痫的耐药机制，但均有不同程度的缺陷，癫痫耐药可能存在多种不同机制，未来还需进一步研究。 五、诊断治疗及预后由于抽搐性发作少见，临床医师对本病认识不足，BTLE在起病初期常被误诊。超过50％的BTLE患者曾被误诊为其他疾病，如惊恐发作、胃肠功能紊乱、晕厥发作、缺血性心脏病等，这些患者通常在惯常发作频率增加或出现抽搐性发作时才转诊至神经科，平均确诊时间需10.5年。52.2％的BTLE患者对第1个抗癫痫药物反应良好，其有效率显著高于RTLE(7.1％)。约90％的BTLE患者单药治疗即可控制发作，且低剂量就能有效控制发作，最常用的药物为卡马西平和奥卡西平，其他抗癫痫药物如苯妥英钠、丙戊酸钠和巴比妥类等同样有效。Spooner等报道19例BTLE患儿在停药至少5年后均未复发，但Alqassmi等报 道3例成人BTLE患者停药后均在1个月内复发，因此，BTLE患者能否停药及何时停药尚需进一步研究。 值得注意的是，部分RTLE患者药物治疗后存在早期缓解阶段。French等一¨报道22％的难治性颞叶内侧癫痫手术患者术前曾存在超过1年无发作的缓解阶段，平均长达5.9年。近期一项关于良性颞叶内侧癫痫的前瞻性研究发现，在平均随访12.2年后，24.7％的良性颞叶内侧癫痫患者转变为难治性癫痫，生存分析表明平均每年每100例中有2例良性颞叶内侧癫痫患者转变为难治陛癫痫，但在不伴海马硬化的亚组中转变为难治性癫痫的仅为0.8例。因此，针对颞叶癫痫药物治疗预后的研究应随访足够长的时间，大部分BTLE患者能保持长期无复发，BTLE并不等同于难治性癫痫发生前的缓解状态。 六、总结与展望颞叶癫痫是一类异质性疾病，BTLE是其中症状学表现最轻的一种形式。相比于RTLE，BTLE患者起病年龄晚，热性惊厥史少见，癫痫和热性惊厥家族史较为常见，症状和脑功能损害较轻，MRI和脑电图异常的发生率更低，对抗癫痫药物反应良好，通常小剂量单药治疗就能控制发作。对BTLE的深入研究有助于揭示颞叶癫痫发生药物抵抗的机制、建立颞叶癫痫药物治疗预后的预测模型，并有助于早期识别RTLE患者并制定手术计划。 参考文献 中华神经科杂志 2017年12月第50卷第12期 作者 陈聪 汪珊 王爽 转载请注明出处哦 |
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