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Case of the Week 患者，女性，58岁，因“发作性意识丧失10余年”就诊。 现病史：患者47岁左右起病，临床存在两种发作形式。第一种为伴知觉受损的局灶性发作，临床表现为发作性愣神，数秒后意识恢复，服用抗癫痫药物情况下发作频率约1-2次/月。第二种发作为局灶进展到双侧的强直阵挛发作，初始发作频率约1-2次/月，服用抗癫痫药物情况下至少1次/年。目前服用得理多0.2g bid + 妥泰100mg bid + 拉考沙胺100mg bid + 氯硝西泮2mg qn，依然反复存在上述两种形式发作。另近2年偶有幻觉等精神症状，合并抑郁状态。 既往史：因“右肾肿瘤”行右肾切除术。否认热性惊厥史、家族遗传史等。出生无异常，从小生长发育正常。 神经心理功能评分：NDDI-E 12分； MMSE 22分，MoCA 19分。 辅助检查： 头颅MRI平扫+FLAIR+DIR：左侧海马硬化，伴左侧颞叶萎缩（见图1）。
图1：头颅MRI平扫示左侧海马硬化，伴左侧颞叶萎缩 图1a-b. 冠状位FLAIR序列；图1c-e. 横断面FLAIR序列；图1f-h. 横断面T1WI序列；图1a-d示左侧海马萎缩伴FLAIR信号增高；图1f示左侧海马体积缩小，左侧颞角扩大；图1e，图1g-h示左侧颞叶萎缩。 海马硬化: 海马硬化（hippocampal sclerosis, HS）又称颞叶内侧硬化（mesial temporal sclerosis，MTS），Ammon角硬化。典型病理示海马结构区神经细胞丢失和胶质细胞增生，为难治性颞叶癫痫最常见的病理类型[1]。 海马也称海马本部或Ammon’s角，位于侧脑室下角底及内侧壁，在冠状面上呈C字形，与齿状回（dentate gyrus，DG）相连。 海马表面覆盖有一层室管膜，下方有一层有髓纤维被称为室床（alveus，ALV），其纤维向后内方聚集形成纵行的海马伞（fimbria，FIM）。 依据细胞形态和皮质发育差异，海马角（Cornusammonis, CA）被分为CA1-4四个扇形区域，通过下托（subiculum，SUB）向海马旁回过渡（图1）[2]。
图1 海马的微观解剖结构[3] 海马硬化的特征性病理表现为Ammon’s角锥体细胞变性、坏死等缺失表现，可伴星形胶质细胞反应性增生，兴奋性和抑制性轴突细胞的突触重塑，以及颗粒细胞离散（granule cell dispersion，GCD）等。 根据（International League Against Epilepsy，ILAE）分类[3]，海马硬化依据不同亚区的神经细胞丢失和胶质增生被分为1型HS（CA1和CA4区）、2型HS（CA1区），以及3型HS（CA4区）。其中1型HS占所有海马硬化型颞叶癫痫的60-80%，2型HS、3型HS较为少见。此外，20%的内侧颞叶癫痫可不存在典型海马硬化表现，但是病理可见反应性胶质细胞增生（见图2）。
图2 颞叶癫痫海马硬化的病理分型[3] 2A. HS 1型：主要累及CA1和CA4的锥体细胞，CA2、CA3区、齿状回同样存在不同程度的细胞丢失；2B. HS 2型：CA1区为主的神经细胞丢失和胶质增生；2C. HS 3型：CA4区为主的神经细胞丢失和胶质增生；2D. 仅存在胶质增生，无海马硬化型（no hippocampal sclerosis with gliosis only, no-HS）：所有CA1-4区未显示存在神经细胞丢失，但存在胶质增生病理表现。 海马硬化的典型影像学可表现为海马T2WI或FLAIR信号增高、海马体积缩小、海马头部浅沟消失或海马结构模糊、侧脑室颞角扩大、环池增宽，可伴海马旁回、乳头体、穹窿、杏仁核或同侧颞叶出现不同程度萎缩[2]，部分可伴有颞极模糊（颞极灰白质分界不清）[4]。其中，海马萎缩或FLAIR信号增高是海马硬化最常见的MRI征像（见图3）。海马萎缩符合海马神经细胞减少的病理特点，在1型和2型HS患者中更为常见，故MRI海马体积的定量评估有助于判断HS[5]。海马T2或FLAIR信号的升高是由于胶质细胞过度增生而导致的自由水增多所引起，可见于＞70%伴有HS的颞叶癫痫患者[6]。 此外，对于无典型海马硬化影像学表现的患者，同侧杏仁核体积增大[7]、下托体积萎缩[8]同样提示可能存在海马硬化。此外，海马硬化可伴双重病理表现，如合并局灶性皮层发育不良（focal cortical dysplasia，FCD）、肿瘤、血管性病变等[9]。
图3 海马硬化的影像学特点[2] 3A. 矢状位T1WI序列示垂直于左侧海马长轴做冠状切面部位；3B. 冠状位FLAIR图像示左侧海马硬化；3C. 冠状位T2WI序列表现同冠状位FLAIR图像；3D. 冠状位T1WI序列示左侧海马体积缩小。 近年来，新的结构或功能磁共振序列同样被应用于伴有海马硬化颞叶癫痫患者的病灶侦测，如双反转恢复序列（double inversion recovery，DIR）、7T-MRI、正电子发射型计算机断层显像（positron emission computed tomography，PET）、磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）。 海马硬化患者在DIR序列上同样可表现为信号增高。相比于FLAIR序列，DIR序列更有助于发现海马硬化颞叶癫痫的异常病灶，提高常规磁共振阴性颞叶癫痫患者的病灶检测率[10]。 7T-MRI因结构分辨率更高，可更清晰得显示HS患者的病变侧海马结构和亚区[11]。合并海马硬化的癫痫患者在PET上显示为病灶侧低代谢，有助于病灶的定侧定位[12]。此外，因NAA反应神经元数量，Cr和Cho反映胶质细胞数量，海马硬化的MRS影像学可表现为病灶侧海马NAA峰降低和Cr、Cho峰升高，目前以NAA/（Cr +Cho）值下降作为早期海马异常的发现[13]。 海马硬化是难治性颞叶癫痫的最常见的原因，海马硬化与癫痫两者可互相影响、形成恶性循环。海马硬化的早期原因包括高热惊厥或各种应急损伤如缺氧、感染、自身免疫反应等。因上述外界因素对海马的损伤超出海马自身修复限度，导致海马自身神经细胞变性、神经元丢失凋亡及继发胶质细胞增生、齿状回内出现苔藓纤维发芽，从而与顶端树突和颗粒细胞棘形成兴奋性突触，促使神经元同步化，导致癫痫的发生[14]。而海马硬化造成的癫痫发作可进一步引起兴奋性毒性、谷氨酸能神经递质的传递、Na+和Ca2+浓度升高，导致细胞自由基产生，最终导致神经元坏死、加剧海马硬化[15]。随着病程延长，海马硬化逐步加重，导致癫痫发作加剧，二者互相促进，最终形成难治性癫痫。 海马硬化导致的难治性癫痫可考虑手术治疗，最常见的为前颞叶+海马杏仁核切除术。60-80%的HS患者可通过手术切除达到良好的疗效，包括癫痫发作频率的减少或无发作，记忆力的改善[3]。早期的病灶切除对合并海马硬化的颞叶癫痫患者预后更佳[12]。 充分的术前评估对癫痫病灶的手术切除非常重要。若MRI提示患者存在一侧海马硬化，同时发作期视频脑电图提示同侧颞叶起源，则强烈提示该处海马硬化为致痫灶，对病灶侧海马行相应前颞叶+海马杏仁核切除术，可以有效缓解癫痫发作[12]。 本例患者影像学表现为FLAIR信号增高，海马体积缩小，伴同侧颞角扩大，符合典型海马硬化征像。该患者多药服用情况下依然存在频繁癫痫发作，符合难治性癫痫诊断。后续该患者可进一步完善发作期脑电图、PET等术前评估，明确发作起源，评估手术指征。
本文作者：蔡旸 复旦大学附属中山医院神经内科住院医师 博士 参考文献： 1. Blumcke, I., et al., Defining clinico-neuropathological subtypes of mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis. Brain Pathol, 2012. 22(3): p. 402-11. 2. Malmgren, K. and M. Thom, Hippocampal sclerosis--origins and imaging. Epilepsia, 2012. 53 Suppl 4: p. 19-33. 3. Blumcke, I., et al., International consensus classification of hippocampal sclerosis in temporal lobe epilepsy: a Task Force report from the ILAE Commission on Diagnostic Methods. Epilepsia, 2013. 54(7): p. 1315-29. 4. Adachi, Y., A. Yagishita, and N. Arai, White matter abnormalities in the anterior temporal lobe suggest the side of the seizure foci in temporal lobe epilepsy. Neuroradiology, 2006. 48(7): p. 460-4. 5. Jardim, A.P., et al., Hippocampal atrophy on MRI is predictive of histopathological patterns and surgical prognosis in mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis. Epilepsy Res, 2016. 128: p. 169-175. 6. Kubota, B.Y., et al., T2 hyperintense signal in patients with temporal lobe epilepsy with MRI signs of hippocampal sclerosis and in patients with temporal lobe epilepsy with normal MRI. Epilepsy Behav, 2015. 46: p. 103-8. 7. Coan, A.C., et al., Amygdala enlargement occurs in patients with mesial temporal lobe epilepsy and hippocampal sclerosis with early epilepsy onset. Epilepsy Behav, 2013. 29(2): p. 390-4. 8. Woodworth, D.C., et al., Utility of MRI in the identification of hippocampal sclerosis of aging. Alzheimers Dement, 2021. 17(5): p. 847-855. 9. Najm, I.M., H.B. Sarnat, and I. Blumcke, Review: The international consensus classification of Focal Cortical Dysplasia - a critical update 2018. Neuropathol Appl Neurobiol, 2018. 44(1): p. 18-31. 10. Li, Q., et al., Double inversion recovery magnetic resonance imaging at 3 T: diagnostic value in hippocampal sclerosis. J Comput Assist Tomogr, 2011. 35(2): p. 290-3. 11. Santyr, B.G., et al., Investigation of hippocampal substructures in focal temporal lobe epilepsy with and without hippocampal sclerosis at 7T. J Magn Reson Imaging, 2017. 45(5): p. 1359-1370. 12. Roessler, K., et al., Operative variations in temporal lobe epilepsy surgery and seizure and memory outcome in 226 patients suffering from hippocampal sclerosis. Neurol Res, 2021. 43(11): p. 884-893. 13. Willmann, O., et al., The role of 1H magnetic resonance spectroscopy in pre-operative evaluation for epilepsy surgery. A meta-analysis. Epilepsy Res, 2006. 71(2-3): p. 149-58. 14. Buckmaster, P.S., Does mossy fiber sprouting give rise to the epileptic state? Adv Exp Med Biol, 2014. 813: p. 161-8. 15. Yamawaki, R., K. Thind, and P.S. Buckmaster, Blockade of excitatory synaptogenesis with proximal dendrites of dentate granule cells following rapamycin treatment in a mouse model of temporal lobe epilepsy. J Comp Neurol, 2015. 523(2): p. 281-97. 编辑：马媛媛 |
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