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一、ALEX系列试验的来龙去脉  艾乐替尼（Alectinib）是一种强效的第二代ALK抑制剂，能有效对抗大多数的ALK激酶区突变，且对脑病灶控制较好。 2016年ASCO会议上报道了J-ALEX研究结果，该研究为开放性III期试验，纳入了207例未经治疗的ALK阳性、晚期或复发性NSCLC患者，按照1:1的比例随机分为艾乐替尼或克唑替尼组进行治疗（【癌度科普】非小细胞肺癌ALK突变患者的靶向治疗策略（下））。 研究结果表明，艾乐替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的PFS显著优于克唑替尼，克唑替尼的PFS为10.2个月，而艾乐替尼的中位PFS要大于20.3个月（图1）。艾乐替尼或克唑替尼组的ORR分别为91.6%和78.9%。相比克唑替尼，艾乐替尼使得疾病恶化或死亡风险显著降低66%。 基于此试验结果，FDA于2015年12月11日批准艾乐替尼用于克唑替尼治疗后发生进展的ALK阳性非小细胞肺癌患者的治疗。  图1 J-ALEX试验PFS曲线（ITT人群） III期ALEX临床研究纳入31个国家，161个地方，303例未经治疗的ALK阳性的NSCLC患者，其中包含中枢神经系统无症状进展的患者。按照1:1的比例随机分配到艾乐替尼组（n = 152，600mg，每天两次）和克唑替尼组（n = 151，250mg，每天两次）进行治疗。 基于独立审查的结果，艾乐替尼组中位PFS≥25.7个月，目前尚未达到随访终点，克唑替尼组PFS是10.4个月，艾乐替尼组延长≥15个月PFS。 值得注意的是，大多数肺癌靶向治疗的中位无进展生存期约12个月，而艾乐替尼的中位无进展生存期居然≥25.7个月, 由此可见艾乐替尼在延缓晚期非小细胞肺癌进展的时间长度着实令人惊叹。 次要研究终点总体缓解率ORR，艾乐替尼组是79%，而克唑替尼组是72% 。其中完全缓解率CR，艾乐替尼组是13%，而克唑替尼组是6%，部分缓解率PR两组都是66%。接受艾乐替尼治疗的患者，反应持续时间≥6个月，≥12个月和≥18个月的患者比率分别是82%，64%和37％，而接受克唑替尼治疗的患者，相应的患者比率是57%，36％和14%。由此可见，艾乐替尼显著延长患者的反应持续时间。 艾乐替尼在NSCLC伴中枢神经转移的患者中，表现同样出彩。与克唑替尼相比，艾乐替尼显著降低84％CNS进展风险。在基线时无论患者是否是脑转移的患者，12个月的脑转移发生率，艾乐替尼组比克唑替尼组要低得多（9% vs 41%）。 艾乐替尼组的CNS ORR为81％，而克唑替尼组为50％。 克唑替尼组有59％的患者中枢神经系统反应持续时间≥12个月，而艾乐替尼组为36％。结果显示艾乐替尼组控制已有CNS转移灶和抑制CNS新发转移灶的效果均好于克唑替尼组。 基于此试验结果，FDA于2017年11月7日批准艾乐替尼（Alectinib）一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者。 二、IHC和FISH 间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合突变是非小细胞肺癌常见的一种驱动基因，突变的形式有过量表达、形成融合基因，发生点突变等等。ALK基因的检测方法有荧光原位杂交（FISH）、显色原位杂交（CISH）、免疫组化（IHC）、基于PCR的各种方法、NGS二代测序等。 FISH被FDA批准认可，长期作为ALK检测的金标准，不过缺点就是无法区分ALK融合亚型、无法同时观察肿瘤组织的形态结构。CISH和FISH具有一致的检测敏感性、特异性，能观察到肿瘤组织的形态结构，其他缺点和FISH相似，无法区分ALK融合亚型。 IHC主要通过免疫组化染色检测ALK蛋白表达，罗氏的Ventana IHC试剂盒检测获得CFDA批准作为伴随诊断ALK的标准，其一致率与FISH非常接近，所以在病友中看到检测报告Ventana IHC阳性，这就提示可以使用ALK抑制剂，缺点就是无法区分ALK融合亚型，另外蛋白存在降解的可能，切片存储3个月以上就不建议Ventana IHC 检测。（【癌度怪鱼说】ALK基因突变治疗策略和方案的探讨） 三、 FISH阴性/IHC阳性的肺癌患者使用ALK抑制剂有效 在2017年10月举行的IASLC第18届世界肺癌会议上，Tonny Mok等人发表了ALEX试验的一项回顾性分析研究，了解来自ALEX实验中一组IHC阳性/FISH阴性非小细胞肺癌患者随访的临床结局。  图2 ALEX试验入组患者IHC/FISH检测结果 ALEX试验中，克唑替尼组患者151人，IHC检测全部为ALK阳性，97人FISH检测阳性，占比65%；18人FISH检测阴性，占比12%；36人FISH检测结果未知（介于阳性和阴性之间，还需要进一步判定），占比24%； 艾乐替尼组患者152人，IHC检测全部为ALK阳性，106人FISH检测阳性，占比70%；21人FISH检测阴性，占比14%；25人FISH检测结果未知，占比16%； 总体来看，入组的303人IHC检测全部为ALK阳性，203人FISH检测阳性，占比67%；39人FISH检测阴性，占比13%；61人FISH检测结果未知，占比20%。（图2）  图3 ALEX试验IHC阳性/FISH阴性患者的中位PFS和ORR ALEX试验中，克唑替尼组的IHC阳性/FISH阳性患者，中位PFS为12.7个月，艾乐替尼组PFS未达到随访终点；ORR分别为81%与91%。克唑替尼组的IHC阳性/FISH阴性患者，中位PFS为7.4个月，艾乐替尼组为3.8个月；ORR分别为44%与29%。FISH未知状态的患者，ORR分别为75%和96%。 结果表明，ALK-IHC阳性/FISH阳性的NSCLC患者的生存和缓解率与主要分析结果一致；ALK-IHC阳性/FISH未知的患者，临床获益与双阳性患者类似；大部分ALK-IHC阳性/FISH阴性的患者使用ALK靶向药仍然有效，只是疗效略低。  癌度与大家一起来回顾这个研究，着重关注IHC检测ALK阳性、而FISH检测阴性的患者，这类患者使用克唑替尼、艾乐替尼等靶向药仍然有效。真实世界里，有不少病友中即使检测出ALK阴性，使用ALK靶向药也仍然有效。 这些事实告诉我们，ALK基因的检测要尽可能采用两种以上的方法相互印证，以免出现漏检或假阴性结果，使得部分病友失去从靶向药中获益的机会。此外，即使FISH检测阴性，但IHC检测阳性的患者，要敢于使用ALK靶向药，尽可能从ALK这个“黄金突变”中获益。 对于ALK阴性的肺腺癌患者来说，要给予其使用TKI类靶向药物的机会，虽然不是在一线使用，但是二线或三线后还是要考虑一下的，因为检测技术并不完美，如果真的有效，那该是多好的幸运啊。 面对肿瘤这个复杂的疾病，或者我们真的不能将任何问题绝对化。怀有敬畏之心地审视它，我们才能慢慢地了解，并最终战胜它。  |
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