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作者简介 冰球，美国耶鲁大学临床医学博士（MD）和工商管理硕士（MBA）。现在美国排名前三的教学医院做内科医生和医院管理。开有公众号“冰球说医”。 今年的流感异常凶猛，我在住院部就收进来了不少。比如一个健康的年轻女性，家里两个孩子有感冒症状－孩子倒没事，她因为高烧、昏厥住院。检查结果出来是甲型流感。她被流感折磨得不轻：血压低到70/40，吊了大量生理盐水才把血压维持正常，虚弱加恶心导致她无法进食，浑身疼痛要靠打吗啡才能缓解，说看上去奄奄一息也不为过，很难想象罪魁祸首是再平常不过的流感病毒。
上星期还收了一个病人，连续腹泻一个星期后来急症科，发现严重脱水，肾脏也有损伤。唯一有疑点的历史是之前因为牙齿痛吃了两天阿莫西林。果不其然，检查出来为艰难梭状芽胞杆菌(C.diff) 感染（典型的教科书例子：用抗生素后感染C.diff）。
我本科专业学的是微生物和免疫学，当时要背重大疫情的历史。比如1334年的大鼠疫流行（Plague），又叫“黑死病”（black death）, 让欧洲人口只剩下原来的40%；比如1918年的西班牙流感(Spanish flu)，导致了全球5亿人感染，估计5千万到1亿人死亡（当时世界人口约17亿）。这些都让我不禁对小小的微生物颇有畏惧之心。 人体是个小宇宙。而这个宇宙生态系统中数量最多的居民，不是含有我们人体DNA的细胞，而是微生物细胞——总量是人体细胞的10倍以上。 人类的进化也和微生物仅仅联系在一起。比如人类细胞中线粒体，就被普遍认为是来源于寄生的细菌，在进化过程中与宿主细胞形成了共生关系。
事实上，当代人类微生物群系包括细菌，真菌，古菌，和病毒等，而其中它们最集中的居住地就是人体的肠道内。肠道内的微生物有自己的王国，它们被统称为“肠道微生物群”(gut microbiota，又叫肠道微生物菌落)。 与身体其他部位的微生物相比，肠道微生物群的数目和总类是最多的。 下面我们就来说说“肠道微生物群”。
有人可能会觉得微生物在体内，当然是越少越好。其实不然。肠道微生物群与人类不仅是无害共存的共生关系，更是互惠互利的关系。 肠道微生物群如何建立？ 肠道微生物群在婴儿出生头一两年建立起来。新生儿肠道里的微生物群一般和母亲的相似。成人的肠道微生物群要比婴幼儿丰富，而婴幼儿到两三岁以后才会有类似成人的肠道微生物群。
肠道微生物群有什么作用？ 比如，健康的肠道微生物群喜欢“吃“（发酵）某些人体无法消化的纤维，把它们发酵成人体能够吸收的短链脂肪酸。肠道细菌在合成维生素B和维生素K等方面也有作用。 有研究估计人体吸收热量的10%来自肠道微生物群。
哪些能够破坏肠道微生物群的平衡？ 很多外因会导致个体肠道微生物群的改变，其中包括饮食、生活习惯、药物、和身体的健康状态。下面只举几个例子。
比如研究发现，营养不良的儿童与健康儿童相比，肠道微生物的成熟程度和多样性较差。而这些微生物群的变化可进一步导致营养不良，形成恶性循环。营养不良的儿童通常有更多潜在的致病性菌群，比如口腔和喉咙中含有更多的酵母菌。
改变饮食习惯可能会导致肠道微生物组成和多样性的变化。比如，最近有一个有趣的研究发现：吃含盐量高的事物会引起肠道微生物群种类的变化，这可能与高血压形成的机制有关 [1]。 这项在小鼠中的研究发现，高盐饮食导致乳酸杆菌物种的减少，随之特定的免疫细胞开始增多(Th -17，这种免疫细胞可促使许多自身免疫性疾病)，随之小鼠的血压开始升高。当研究人员把乳酸菌补充进小鼠饲料后，这些变化都被反转了回去。研究人员随后在12名健康志愿者中进行了同样的为期两周的试验，得到了类似结果。
运动也会改变个人的肠道微生物群。有研究表明，经常运动的人的肠道微生物群种类和久坐的人不同 （如果运动员是瘦子，久坐的是胖子，那差别就更大了）[2]。 运动的人肠道微生物群中多有一类能够生产短链脂肪酸的菌群，这些短链脂肪酸有助于减少肠道和身体其他部位的炎症，防止胰岛素抵抗的产生（胰岛素抵抗是糖尿病的前兆）等。更有意思的事，在志愿者停止运动六周后，这些微生物的变化都消失了。
我们都知道运动的各项好处和减少身体的慢性炎症，这个研究从理论上又打开了一个运动好处的原因：也许部分是肠道微生物群的功劳。
肠道微生物群与免疫系统的关系 这还需要从“卫生假说”说起。卫生假说指的是如果人在童年时因缺少接触传染源、人类微生物群、和寄生虫等，那么免疫系统的正常发展会受到抑制，成年后过敏性疾病产生的概率就会增加。
这个假说最早由流行病学家David Strachan 在1989年提出，他认为20世纪急剧增加的哮喘和过敏性鼻炎与儿童病菌感染的减少有关。
2003年，微生物学家Grahm Rook 在“卫生假说”基础上进一步提出“老朋友”假说：从达尔文主义进化的角度来看，人类与共生的微生物是互相依靠的“老朋友”，如果这些微生物群发展不全或产生破坏，人体的免疫系统就无法正常运行，疾病随之产生。
越来越多的证据显示，肠道微生物群与人体免疫系统有千丝万缕的联系，虽然很多还只是相关性的研究。比如有研究显示肠道菌群中的不同细菌种类能够驱使免疫系统选择性地产生细胞因子：例如脆弱类杆菌（Bacteroides fragilis）和梭状芽孢杆菌（Clostridia）物种能驱使抗炎反应，而一些分段的丝状细菌会驱动炎性细胞因子的产生。为了不把这篇文章写成学术论文，我就不一一阐述了。 下面只是肠道微生物群与各类疾病有关联的冰山一角。这方面研究现在非常热，相信随着我们对肠道微生物群了解的增多，会有更深刻的理解。
肠道微生物群与感染 肠道微生物群可以和病原体竞争，防止致病细菌的感染，比如上面提到的导致腹泻腹痛的艰难梭状芽胞杆菌（C.diff）。
服用抗生素后，健康的肠道微生物群被破坏， 平时被健康肠道微生物群抑制的C.diff 就趁机出来大肆作怪。有些特别顽固的C.diff需要用“粪便移植”来治疗－就是把健康人（一般是朝夕相处的家人，因为肠道微生物群的种类相似）的肠道细菌移到病人肠道内，来帮助恢复肠道微生物群的平衡。所以滥用抗生素是会有很大后果的——另一个更大的后果留在下篇说。
 艰难梭状芽胞杆菌（C.diff） 人类和致病微生物的斗争是一个不断打怪升级的过程。一方面，原来令人闻风丧胆的感染病，如肺结核、艾滋病等，已有很有效的疗法。现在艾滋病人只要能够得到有效治疗，寿命与常人无异。另一方面，不断变异的“超级细菌”越来越强大（很大一部分原因是被我们现有各类强大抗生素给“优胜劣汰”了下来）。比如简单的尿道或呼吸道感染，临床上很常见的是病人每感染治疗一次，下次感染病原体的抗药性就越强，直到最后没有抗生素可用。
针对目前无药可治的“超级细菌”，噬菌体疗法（phage therapy）又开始热了起来。噬菌体在20世纪初被发现后，曾有一段时间的研究热潮，但随着40年代抗生素的应用，噬菌体作为抗菌药物的研究被停滞下来，直到近几年才慢慢又开始引起了科学界的兴趣。
噬菌体，顾名思义，是一类吃细菌的病毒。简单地说，噬菌体把自己的病毒DNA注入细菌内，然后把细菌变成了自己的克隆工厂，最后通过裂解细菌、释放子代噬菌体。道高一尺、魔高一丈，噬菌体在大自然中含量和种类丰富，是细菌的天敌。人们估测海水中70 ％的细菌都有噬菌体感染。噬菌体对细菌的针对性很强，不像抗生素那么广谱。所以理论上用噬菌体来消灭病原体，可以避免对健康肠道菌群的损伤。
 噬菌体侵入细菌 值得一提的是，目前噬菌体疗法还处于早期的临床试验中,还没有任何监管部门批准的疗法。 （未完待续） 本文首发在“冰球说医”。 1). Wilck N et al. Nature 2017. Nov 30. 2). Allen et al. Gut Microbes, 2017 Sep 22. |
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