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也许你是第一次听说，抑或早有耳闻：热镇痛药阿司匹林、降糖药二甲双胍、解酒药双硫仑……这些早已司空见惯的老药居然有神奇的抗癌作用！物美价廉的抗癌“神药”一直充满争议。但科学家仍在严肃地、坚持不懈地从各类研究中寻找和解释“神药”的抗癌机制。小编从近年来Nature、Lancet、Cell和JCO等牛刊均中均可见此相关研究报道，纷纷为“神药”的抗癌作用“打call助威”。 图片来源：网络 阿司匹林 阿司匹林（Aspirin，APC）是医药史上三大经典药物之一（其余为青霉素、安定）。从解热镇痛到抗血栓、再到抗肿瘤作用，这个百年老药可谓经久不衰，甚至老树发芽、焕发新彩。早在2012年，Lancet即刊登了牛津大学的研究[1]，发现每天服用阿司匹林（≥75mg）的心血管患者较对照组具有更低的胰腺癌发病率。2017年哈佛医学院麻省总院在美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的13万人大数据分析发现，规律服用阿司匹林可以降低结肠癌、乳腺癌和前列腺癌等几种常见癌症的死亡率[2]。 基于众多循证学研究报道，美国预防服务工作组（USPSTF）的新指南已将阿司匹林作为结直肠癌（CRC）的一级预防药物。在阿司匹林进入指南一年之后，JCO进一步发表的相关研究表明[3]，在长期生存的 CRC 患者中，野生型KRAS肿瘤患者（约占 CRC的 70%）对阿司匹林的治疗反应最佳，其总生存期（OS）可得到明显改善。 关于阿司匹林的抗癌机制相关研究成果也层出不穷。2015年Cell发表的英国研究表明[4]，皮肤癌、乳腺癌和大肠癌细胞可通过产生的大量前列腺素E2（PGE2），降低免疫系统对肿瘤细胞的正常应答，COX抑制剂阿司匹林通过抑制PGE2的合成可改善机体对肿瘤细胞的免疫应答。 阿司匹林通过抑制PGE2的合成改善机体对肿瘤细胞的免疫应答[来源：Curr Biol. 2012Jul10;22(13):1253-1259.] 2017年Science Immunology刊登的美国南卡罗莱纳大学（MUSC）研究则发现[5]，血小板可抑制T细胞从而协助肿瘤细胞免疫逃逸，因此抗血小板聚集药物阿司匹林可提高抗癌免疫力。中科院上海药研所近期发表于Clinical Cancer Research的研究[6]从首次发现乙酰肝素酶为阿司匹林潜在的抗肿瘤转移作用靶点。阿司匹林可结合于调节乙酰肝素酶的酶活关键氨基酸Glu225位点，降低酶活功能从而抑制肿瘤的血管新生和转移。 二甲双胍 二甲双胍（Metformin）问世已经50多年，早已超过了专利保护期，国内外的生产厂家不计其数，使其价格非常亲民。从老药二甲双胍中发现新的抗癌作用，有可能使其华丽变身。大量回顾性研究发现，长期服用二甲双胍的个体肿瘤罹患率和死亡率可明显降低。例如2016年Lancet Oncology发表的日本研究显示[7]，单/多发腺瘤性息肉切除术后患者每天小剂量服用二甲双胍1年，可明显降低息肉及腺瘤复发风险。 2017年Nature子刊Cell Discovery发表的中国科学家研究提示[8]，二甲双胍可以降低ALDH阳性乳腺癌干细胞群以及抑制微球体形成能力，从而显著降低三阴性乳腺癌细胞在动物体内肿瘤形成和肿瘤增殖能力。既往的动物模型试验多数表明，二甲双胍需达到毒性水平才能发挥抗癌作用。而近期发表于Molecular Cancer Therapeutics的新加坡研究[9]，首次利用患者肿瘤移植（tumor grafts）证实二甲双胍在“正常”浓度下就能发挥抗癌作用。 麻省总医院的科研人员试图解释二甲双胍的抗癌机制，鉴定出了与二甲双胍阻止人类癌细胞生长和延长线虫寿命相关的一个关键通路。该研究刊登于2016年12月Cell后破受关注[10]。二甲双胍可抑制线粒体活性，从而限制分子通过核孔运输、导致ACAD10激活，减缓了线虫的生长。限制核孔运输和上调ACAD10可能是二甲双胍降低肿瘤细胞生存能力的重要机制。 二甲双胍可限制核空运输和上调ACAD10 [来源：Wu L, et al. Cell.2016 167(7):1705-1718.e13] 双硫仑 戒酒药双硫仑（Disulfiram，DFS）的抗癌作用发现之路要从50多年前一位骨转移乳腺癌患者的故事说起。该患者惊闻罹患晚期癌症后开始因酗酒而未接受规律的抗癌治疗，另一方面长期服用双硫仑进行戒酒。该患者居然带瘤生存了10年之久，且死因竟是酒醉坠楼。尸检报告却显示其骨组织内的肿瘤几乎消失殆尽。此后不少研究陆续报道双硫仑可能还有抗癌作用。 40多年后的2017年12月，Nature才首次报道了丹麦Karolinska研究所[11]对双硫仑抗癌机制的探索：双硫仑在小鼠体内分解后的代谢产物二硫代氨基甲酸酯（Diethyldithiocarbamate，DDTC）与铜结合后形成的复合物，可干扰细胞处理错误折叠及废弃蛋白，（即泛素蛋白酶体系统）。过度累积的错误、废弃蛋白可加速肿瘤细胞凋亡。该研究团队正在进行另一项临床试验，评价“双硫仑+二硫化铜”的药物组合治疗转移性乳腺癌、结肠癌及恶性胶质瘤的效果。 几乎与此同时报道于Acta Biomater杂志的美国那卡罗莱纳大学研究[12]，通过氧化还原获得有活性的DDTC-共轭聚合物进行肿瘤靶向治疗。修饰后的DDTC-共轭聚合物与β-d半乳糖受体（β-d-galactose receptor）组装形成LDNP纳米体可高效深入肿瘤细胞，释放降解产物DDTC从而抑制肿瘤细胞。3D细胞培养显示该修饰后的双硫仑降解产物纳米体在肿瘤细胞的渗透性很好，可有效抑制肿瘤细胞的增殖和转移。 LNDP纳米体渗入肿瘤细胞后释放双硫仑降解产物DDTC发挥肿瘤抑制作用[来源：Acta Biomater.2017, S1742-7061(17)30789-4] 小编观点 现代医学发展历程中，有些药物的发现缘于一次“偶然”或“巧合”：Flaming在忘记加盖的培养皿中发现青霉素，在落入一滴鼻涕的琼脂板中发现溶菌酶；Domagk从偶氮类染料中提取出第一个磺胺药百浪多息（Prontosil）；Priestley把化学实验中可以令人发笑的“氧气”用于减轻拔牙痛苦。也有些药物的发现是从老药中发现新用途：Carliner发现治疗荨麻疹的抗过敏药苯海拉明有抗晕作用；Demarco发现降尿酸药别嘌醇和其他抗癫痫药物合用对强直痉挛的控制效果更好；一位罹患帕金森病的澳大利亚老太太长期应用金刚胺预防感冒，却发现肌肉震颤症状得到控制。 从阿司匹林、二甲双胍、双硫仑等经典药物中发现新的抗癌作用或许也可另辟蹊径，取得令人意外的惊喜。不可否认的是这条发现和验证之路还有很长的距离，我们需要更多的基础和临床研究进一步验证此类药物抗癌治疗的有效性和安全性。但不要轻易否定其可行性，因为医学是一门充满不确定性的科学和可能性的艺术：“渐积跬步以至千里”的坚持，总会收获“柳暗花明又一村”的惊喜。 参考资料 [1]Rothwell PM, et al. Lancet. 2012 Apr 28;379(9826):1591-601. [2] Conference News of AACR. [3] Hua X, et al. J Clin Oncol.2017 35(24):2806-2813 [4] Zelenay S, et al. Cell. 2015 Sep 10;162(6):1257-70. [5]Rachidi S, et al. Sci Immunol. 2017 May 5;2(11). [6]Dai X, et al. Clin Cancer Res. 2017 Oct 15;23(20):6267-6278. [7] Higurashi T, et al. Lancet Oncol. 2016 Apr;17(4):475-83 [8] Shi P, at el. Cell Discov. 2017 Apr 18;3:17010. [9] [10] Wu L, et al. Cell.2016 167(7):1705-1718.e13 [11] He H, et al. Acta Biomater.2017, S1742-7061(17)30789-4 [12]http://www./news/2017/12/old-drug-alcoholism-finds-new-life-cancer-treatment （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 版 权 声 明 版权属《肿瘤瞭望》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容须在醒目位置处注明“ |
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