血脂与静脉血栓栓塞症

★华山论践★

“ 提起血栓，大家常常想起血管、血小板、凝血因子、抗凝蛋白和纤溶系统的异常。而血脂在其中也起着不可忽视的作用。本文将就血脂紊乱与静脉血栓的关系做以简单的总结。”

静脉血栓栓塞症（VenousThromboembolis 简称VTE）包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis简称DVT）和肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism简称PTE）， DVT 和PTE实质上是一种疾病在不同部位和不同阶段的表现形式，总称为VTE。VTE目前是仅次于冠心病和高血压，第三常见的心血管疾病，已成为一种常见病、多发病，是一种比心肌梗死和脑梗死等动脉血栓更可怕的静脉血栓栓塞症，80%肺栓塞的临床表现可以为无任何症状到呼吸循环衰竭，甚至猝死，是一种严重的、潜在的致命性疾病，流行率高、发病率高和致死率高。虽然已发现VTE多种遗传性的危险因素（如V因子Leiden突变、凝血酶原G20210A突变、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、抗凝血酶缺乏、高同型半胱氨酸血症HHcy、抗磷脂抗体综合征、凝血因子活性增强和纤溶系统异常等）和获得性的危险因素（如年龄大于40岁、制动和长期卧床、骨折、手术、创伤、恶性肿瘤、急性心肌梗塞、充血性心衰、缺血性脑中风、一些血液病、服用避孕药、怀孕、产褥期和经济舱综合征等），但是仍有 25％~ 50％ 的VTE患者病因不明。目前，学术界已公认VTE发病机制与Virchow三联征(血流缓慢、血液高凝状态和血管壁损伤)有关。血脂异常患者往往具备一项甚至多项因素可引起 Virchow三联征，由于血脂和内皮功能异常关系密切，高脂血症可损害内皮细胞，同时所伴随的过氧化损伤可进一步加重内皮细胞损害。高脂血症对内皮细胞表达纤溶酶原激活物抑制剂 (PAI-1)的调节有着密切的关系。本文就血脂代谢紊乱与静脉血栓栓塞症之间的关系做如下概述。

临床上血脂检测的基本项目为 TC、TG、LDL-C和HDL-C，其他血脂项目如ApoA1、ApoB、 Lp(a)的临床应用价值也日益受到关注。

中国成人血脂异常防治指南（2016 年修订版）^[2]指出，以LDL-C或TC 升高为特点的血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic  cardiovascular disease, ASCVD）重要的危险因素，TG 增高或 HDL-C 降低与ASCVD发病危险的升高也存在一定的关联。血清 ApoA1 可以反映 HDL水平，与HDL-C水平呈明显正相关，其临床意义也大体相似。血清Apo B主要反映LDL水平，与血清 LDL-C水平呈明显正相关，两者的临床意义相似。Lp(a)被认为是ASCVD的独立危险因素。

脂质代谢紊乱引起动脉粥样硬化性冠心病已经明确，有些国外研究表示脂质代谢紊乱与VTE存在一定联系，高血脂参与了 VTE 的发生过程，而有些研究否定了这一说法^[3]。2001年 Ray^[4] 对>65岁的人群研究显示：降脂药物降低VTE的发病率，从而间接地说明了血脂异常是VTE发病的危险因素。高秀玲等^[5]对《脂质代谢紊乱与VTE的相关性研究》中显示，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇可能与VTE的发病无关， Lp(a)>30ml/dl、HDL-C<1.0mmol>、TG >2.26 mmol/L可能是特发性VTE患者的危险因素。有一些证据表明在VTE和动脉粥样硬化之间存在联系^[6]，某些心血管危险因素在VTE的发病中也起作用^[7] 。有数篇论文^[8,9,10]报导，Lp(a)与血栓形成高度相关，Lp(a)升高是静脉栓塞的一种独立危险因素。尽管很多研究结果不尽相同，但支持脂质代谢紊乱导致VTE的观点的研究者占相当比例。

脂质代谢紊乱导致 VTE 的机理

1.    三酰甘油（TriglyceridesTG）:TG作为一种与机体肥胖密切相关的临床常用血脂指标，在体外能促进凝血因子Ⅶ的生成，诱发纤溶酶原激活物抑制物的产生，并增加血液黏滞度，促使VTE的发生。女性体内TG水平的增高可抑制蛋白C的激活，增高Ⅷ因子、Ⅸ因子及纤维蛋白原的表达水平，而高TG血症患者自身会出现纤溶酶原激活物抑制物表达的上调^[11]。这些情况使TG升高均能引发VTE。

2.   总胆固醇（Totalcholesterol TC）:TC代谢紊乱通常会伴有细胞内胆固醇平衡失调，而胆固醇水平的增高能促进血小板中胆固醇的沉积，进而导致血小板敏感性上调，血小板激活能诱使VTE的发生。高胆固醇血症患者常出现内源性凝血酶表达水平增高及血管内皮功能失调。Ma等^[12]发现，清道夫受体BI(scavenger receptor BI,SR-BI)可能参与因高胆固醇导致的血小板高敏进而形成促血栓倾向，同时基因剔除SR-BI的SR-BI^-/-小鼠伴有明显的高胆固醇血症。SR-BI作为一种调节胆固醇在细胞与脂蛋白间双向流动的受体，其通过影响胆固醇流动和转运，而在VTE形成过程中可能存在的作用也将为解释TC在VTE的发病机制中的具体效应提供新的理论依据。

3.   高密度脂蛋白胆固醇（High-densitylipoprotein cholesterol HDL）:HDL在凝血--纤溶系统也具有一系列作用，主要体现在以下方面：

1)    抗血栓和促纤溶作用：HDL可以阻止血小板和红细胞的聚集、减少血液粘滞度、抑制组织因子和纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的活性、作为抗凝血复合因子激活蛋白C、蛋白S而减少凝血酶的产生等达到抗血栓形成的目的；HDL还可以调节内皮细胞释放的组织型纤溶酶原激活物(t-PA)和PAI-1，从而促进纤溶的作用。

2)   HDL通过抑制内皮细胞鞘醇激酶，进而抑制K基因结合核因(nuclear factor-K-genebinding，NF-KB)的核转运而导致粘附分子的表达水平下降。此外，HDL能够抑制活性氧的产生并促进一氧化氮(nitricoxide， NO)的合成，从而抑制NF-KB的活化^[13]。可见HDL通过改善内皮功能，抑制血小板的聚集，实现抗血栓的作用。

3)   炎症可以引起促凝血过程，因而导致动脉和静脉血栓，HDL通过直接和间接的抗炎作用，达到抗血栓目的。HDL可以抑制内皮细胞中促炎症粘附分子的表达，还能够抵消C反应蛋白(CRP)的活性，抑制单核细胞中促炎症前列腺素的产生，抑制内皮细胞中氧化型LDL(ox．LDL)的促炎症作用。因而HDL水平的降低，就降低了其在凝血--纤溶系统的保护作用，容易形成VTE^{[13 ]}。    

4.   低密度脂蛋白胆固醇（Low-densitylipoprotein cholesterol  LDL） LDL可激活凝血酶原及凝血因子Ⅶ、Ⅹ，并促进血小板的聚集和组织因子的表达，从而诱发VTE的形成。高浓度LDL也可通过减少一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase， eNOS)的激活，降低一氧化氮的生成量，减弱其溶栓效应^[14]。

5.   载脂蛋白A-1（Apolipoprotein A-1  apoA-1）  apoA-1先前被认为可抑制氧化的LDL等引起的内皮细胞凋亡。Brill等^[15]在特异性剔除小鼠apoA-1基因后，apoA-1^-/-小鼠表现出血流淤滞和血管内皮刺激诱发的血小板聚集，形成明显的促VTE倾向，而将人apoA-1注入野生型小鼠体内后可预防深静脉血栓的发生，后续实验又进一步证实apoA-1通过与SR-BI的结合促进eNOs的合成，使得一氧化氮生成增加，最终起到对深静脉血栓的保护性作用。

6.    脂蛋白(a) （Lipoproteins (a)  Lp(a)）

1)   Lp(a)最早在1963年由挪威遗传学家 Berg首先发现并命名，它是一种富含胆固醇的血浆脂蛋白。其结构类似于低密度脂蛋白(LDL )，是由载脂蛋白A和载脂蛋白B-100 通过二硫键结合而成的脂类中分子化合物。在人体内含量主要由遗传因素决定，受性别、饮食和环境的影响较小，在每个人的一生中其水平相对稳定。

2)   Lp(a)的特殊结构决定了它的临床意义。由于 Lp(a)和纤溶酶原PLG结构上的同源性，故 Lp(a)与凝血和纤溶系统有关，在Miles等^[16]进行的一项研究中，认为 Lp(a)对于血栓形成起重要作用。他们研究发现，当动脉内皮细胞发生损伤时，Lp(a)通过其特有的 apo(a)进入动脉壁，竞争性地结合血浆 PLG 受体，但由于apo(a) 的蛋白酶区域无PLG酶活性，故不能像PLG那样形成纤溶酶水解纤维蛋白，结果形成 Lp(a)--纤维蛋白复合物沉积于动脉壁，从而促进了血栓形成，并导致动脉壁硬化。因此，其分析认为，Lp(a)干预纤溶过程的途径主要由以下方面：第一，竞争性抑制PLG激活。由于Lp(a)和PLG结构上的同源性，因此在受体结合上，可以干扰抑制PLG与纤维蛋白、细胞外基质、内皮细胞、单核细胞集血小板上的PLG受体相结合，形成不能溶解的Lp(a) -纤维蛋白复合物，同时还抑制血小板血栓的溶解。第二，竞争性地抑制组织型纤溶酶原激活物(t-PA)与PLG的结合。干扰血栓栓子表面纤溶酶原的激活，抑制纤维蛋白的溶解，可导致血栓形成 。

3)   然而，Lp(a)在VTE中的作用尚未完全明确。有研究分析抗磷脂综合征病人无论是动脉或静脉血栓，血浆Lp(a)都升高。现在普遍认为血栓形成倾向是多因子障碍的结果。在余文辉等^[8]研究的病人组中，普遍同时存在Lp(a)水平升高和FVG1691A突变。 Lp(a)>0.30g/L同时存在FVGl691A突变的，其OR升高到10%左右。因此，若Lp(a)水平升高和FVG1691A突变同时存在，则病人患VTE的危险性明显升高，这与儿童患VTE的发生机理相似。但Lp(a)水平升高引致VTE的确切的发病机理尚需进一步验证。

小   结

脂质代谢紊乱与VTE的相关性的研究远不及其与动脉粥样硬化等冠心病的研究的多，且国外报导的较多，国内报导的较少。脂质代谢紊乱导致动脉粥样硬化性冠心病已经明确，而脂质代谢紊乱导致VTE的发病机理尚未完全明确。 ApoAI对VTE发生的预测性很少研究，ApoB与VTE的关系还未见报道。已有的研究同样的项目与VTE的关系结果也不尽相同，可能由于选取的人群（包括种群、地域、饮食文化等）、样本量、研究设计和实验方法等的不同影响了结果的准确性，还有一些研究在纳入标准中未排除具有遗传性或获得性易栓因素的患者，影响了对结果的判断。通过对近年的有关脂质代谢紊乱与VTE发病关系研究的分析发现脂质代谢紊乱和VTE发病存在联系，脂质很可能参与了VTE的发病过程，尤其近两年的研究在设计上避免了可能干扰结果的因素如采血时间、病例纳入标准等，但病例数少，设计方案多为病例对照研究，因此目前仍需要大样本的、前瞻性随机对照研究来更好地解释血脂与静脉血栓栓塞症之间的关系。

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水彩配图：子陌

编辑推送：大树