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患儿肝大的病因是什么呢？又该如何进行诊治呢？ 作者｜儿科蜡笔小新 来源｜医学界儿科频道 肝脏是人体最大的消化腺体，具有代谢功能、解毒功能、分泌和排泄功能及合成功能等。肝脏参与胆汁的排泄、碳水化合物、蛋白质、脂肪、维生素、激素、水和矿物质代谢，并具有解毒、防御和造血等功能。 小儿肝脏相对成人大，出生时新生儿肝脏约为120~130 g，占体重5%，2岁时为出生时的2倍，5岁时5倍，成年肝脏重量约为出生时的12倍。肝大，在临床上常见，为全身性疾病的一种临床表现，可伴有脾大，可见于感染性疾病或非感染性疾病，但有时候肝大的病因并不容易寻得。今天我们一起来看一个肝大的疑难病例： 患儿，男，1岁3月，发现肝大半年余。患儿半年前曾因“肺炎”外院住院治疗，抽血查肝功示：ALT122 U/L，AST93 U/L，腹部B超示：肝稍大（右肋下3.5 cm），胆、脾未见明显异常，予口服护肝药治疗，门诊多次复查肝酶升高，3个月后复查腹部彩超示肝大达右肋下7.0 cm。至我院门诊就诊，查肝功示：ALT188 U/L，AST125 U/L，血糖1.91 mmol/L，肝炎全套未见异常，为进一步诊治收入院。 那么，患儿肝大的病因是什么呢？如何进行诊治呢？ 1 右肋下能触及肝脏就是肝大吗？ 正常成人肝脏一般在右肋锁骨中线上不能触及，如果能触及，一般提示肝大。与成人不同的是，小儿肝脏不同年龄肝大的标准不尽相同，因此不能说肋下触及肝脏就是肝大。 国内描述肝大与否，通常是指右锁骨中线上，右肋缘下，至肝脏下缘的长度来判断肝脏大小。初生儿至1周岁全部可触及，大部分为2~3 cm；3岁以内1~2 cm；3~7岁半数不能触及，触及者可在1 cm以内；7岁以上，肝脏在肋弓以内，不能触及，但可在剑突下触及。超过上述界限，则可认为肝大。 病例中患儿首次就诊肝肋下3.5 cm，3个月后肝达到右肋下7.0 cm，显然肝大。但是，肝在右肋下超过上述界限就是肝大吗？多数是，但应排除一些特殊情况，如胸廓畸形、肺部疾病（如肺气肿）、右侧气胸或胸腔积液所致的膈肌和肝脏下移，这时候可在右肋下触及，但未必肝大。因此，如考虑上述疾病，应注意检查肝上界和测量肝脏实际大小。 2 肝大合并低血糖提示什么？ 由于患儿门诊查血糖1.9 mmol/L，入院后复查末梢血糖2.8 mmol/L，但这么低的血糖情况下，患儿并没有精神萎靡、反应迟钝、面色苍白、乏力、手抖、出冷汗和抽搐等低血糖等临床表现，反而还很精神。这种不符合常理的临床表现，提示患儿可能长期低血糖耐受了。 儿童低血糖原因非常复杂，包括升糖激素不足、降糖激素过多（胰岛素异常分泌）和各种先天性遗传代谢缺陷病等情况。人体在低血糖的时候，会通过调节使得升糖激素分泌增多，降糖激素分泌抑制，促进糖原分解或非糖物质转化为糖来供能。人体利用能量的顺序是糖——脂肪——蛋白质。所以，在低血糖时，首先促进糖原等转化，同时也会促进脂肪产生酮体供能，极端情况下蛋白质也会分解。 因此，粗略判断代谢障碍的位置，可以通过低血糖时，生化表现来定位是哪里出现问题。 例如：低血糖时，出现高乳酸，酮体增高，血氨正常，那么糖代谢障碍可能性大；如果低血糖时，酮体低（本来低血糖时，脂肪应该分解产生酮体来供能），那么这时候提示可能为脂肪代谢障碍所致的低血糖（当然胰岛素产生过多也有可能）；如果低血糖时，高乳酸，高酮体，同时血氨增高明显，伴有代谢性酸中毒，要么是代谢缺陷导致内环境紊乱，导致三大物质代谢异常，要么是氨基酸/蛋白质代谢障碍所致。 患儿低血糖时，乳酸增高明显，出现高阴离子间隙性代谢性酸中毒。那么，这意味着什么呢？首先要知道，什么是阴离子间隙（AG）。AG是指血浆中未测定的阴离子与未测定的阳离子浓度间的差值。根据定义可推出，AG可根据血浆中常规可测定的阳离子（Na+）与常规测定的阴离子（Cl-和HCO3-）的差值算出。换句话说，AG通常指未常规测定的阴离子，比如乳酸、酮体等有机酸。 图一：患儿发生低血糖时，出现高AG代酸及高乳酸血症 图二：予维持血糖后低血糖、高乳酸及代谢性酸中毒均迅速纠正 根据患儿血气，可以初步断定患儿低血糖时代谢性酸中毒的“酸”可能来自“乳酸”。而且，在给予维持血糖后，这种酸中毒可以较快纠正。那么，根据上述推断，我们初步判定，患儿可能为糖代谢缺陷。 3 下一步应做什么检查？ 我们知道，成人低血糖病因较少，常见包括空腹过久、使用过量降糖药、胰岛素使用过量等。而对于儿童，低血糖的病因却非常复杂，有几十种至上百种疾病可导致儿童出现低血糖。尽管儿童低血糖病因复杂，但并非无规可循，如果能在低血糖时了解人体激素和生化代谢情况，可以初步判断低血糖发生的病因。因此，临床上可在密切监测的条件下禁食激发出低血糖状态，从而立即抽血化验各种中间代谢产物和激素水平，我们姑且称之为“饥饿试验”。 当达到“低血糖”标准抽血之后，可以注射胰高血糖素，其一可以纠正低血糖，减少低血糖对机体的伤害，其二可以通过注射胰高血糖素来了解该激素对血糖的提高作用，从而间接了解机体在低血糖时机体的血糖动员和转化能力。基于此，我们给患儿做饥饿试验+胰高血糖素试验，结果如下：
患儿07:00开始禁食，禁食时血糖为5.7 mmol/L，2小时后血糖下降至3.7 mmol/L，3小时后的10:00患儿血糖更是迅速下降至1.9 mmol/L，血糖下降的速度令人猝不及防。 通常，在禁食试验开始前，我们会评估患儿可能需要的禁食时间，避免禁食时间过长发生危险，也避免需要很长的禁食仍达不到低血糖的标准从而试验失败。根据患儿年龄、耐受程度及病情来确定禁食时间。如＜6个月最长禁食时间为8小时，6~8个月为12小时，8~12个月患儿为16小时。通常情况下，普通空腹就诊就能出现低血糖的患儿，耐受饥饿时间比较短。 患儿在饥饿3小时后即出现低血糖，提示糖原储备不足；并且在给予胰高血糖素注射后50分钟，血糖仍无明显上升，这提示血糖动员能力不足。胰高血糖素试验阳性反应表现为注射胰高血糖素后血糖增加至少1.7 mmol/L，提示肝脏不仅贮存糖原，而且可正常动员肝糖原；无反应者提示肝糖原累积病或营养不良致肝糖原贮存不足。 4 肝大、低血糖的原因是？ 第二天，禁食试验时的激素水平结果回报，升糖激素在低血糖时分泌大致正常，而胰岛素分泌受抑制，这符合低血糖时人体正常的激素反应。据此可以初步判定患儿激素分泌大体正常。 图三：患儿低血糖条件下激素分泌大致正常 患儿存在明显肝酶升高、肝大、饥饿试验及胰高血糖素试验提示肝糖原储存和动员不足，据此推断患儿为肝糖原累积病可能性大，后来的基因诊断证实了我们的判断。 图四：GSDIa基因分析显示，患儿存在已知致病突变 5 什么是肝糖原累积病？ 糖原累积病（Glycogen Storage Disease ，GSD）是一组由于先天性酶缺陷导致的糖代谢障碍。目前根据所缺乏的酶不同，将GSD分为12型。I、III、IV、VI、IX型等以肝脏病变为主，称为肝糖原累积病（LGSD），LGSD临床表现为肝大、低血糖、高乳酸血症、高脂血症等。 糖原累积病I型（GSD I）由葡萄糖-6-磷酸系统（G6Pase）缺陷所致，是GSD中最早发现最常见的一个亚型，发病率约为1/100,000,约占GSD的25%。GSD1是一组常染色体隐性遗传的糖原代谢障碍性疾病，临床表现为肝大、空腹血糖、乳酸性酸中毒、高血脂、高尿酸血症、骨质破坏、生长发育障碍、出血倾向、免疫力低下等。 GSDIa尽管属于遗传病，但通过干预可以达到使得患儿跟正常儿童几乎一样的生长发育，而且随着年龄的增长患儿对低血糖的耐受能力会越来越好。通过饮食疗法来预防反复低血糖并减少糖原累积是本病的主要治疗方法，具体方法为：少量多餐喂养，多进食高蛋白、低脂肪、富含维生素、避免高嘌呤饮食，少吃浓缩甜食、糕点及果汁等食物，两餐之间辅以生玉米淀粉喂养来预防出现低血糖。 |
