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美国吉利德科学公司(Gilead Sciences,Inc.)是一家以研究为基础，从事药品开发和销售的生物制药公司，其主要开发领域有抗病毒［包括人类免疫缺陷病毒(HIV) /艾滋病、乙型肝炎(HBV)、丙型肝炎(HCV)］、癌症、呼吸和心血管疾病等领域。吉利德科学公司创立于1987年，公司原名为 Oligogen Inc，1988年公司改名为Gilead Sciences，创始人里奥丹（Michael L Riordan）曾在门罗风险投资公司工作。近年来，该公司通过研发与上市抗HCV、 HIV等感染系列药物，迅速成长为国际新药领域的生物新贵。 吉利德成立之初的5年没有收入，而这段时间，里奥丹为吉利德融资成绩如下：1988年融资200万美元；1989年1000万美元；1991年4000万美元；1992年纳斯达克上市融资8600万美元；1995年通过股市获9400万美元；1996年再通过股市获得1.6亿美元。从1998年到2001年，销售收入增长5倍，此后一直保持高速增长。美国前国防部长拉姆斯菲尔德1988年成为吉利德的董事和资深顾问，1997年还成为吉利德的董事会主席，2001年他从吉利德辞职去做国防部部长时，手里有数千万美元吉利德股票。 2011年11月21日，全球最大的抗艾滋病毒药物制造商——吉利德科学公司(Gilead Sciences)决定以约110亿美元购买总部位于美国新泽西州普林斯顿的丙型肝炎病毒治疗药生产商Pharmasset公司。 ——丙型肝炎简介 丙型病毒性肝炎简称为丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，主要经输血、针刺和吸毒等方式传播。据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3%，估计约1.8亿人感染了HCV，中国亦有约4千万人受到了感染。 丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)于1974 年首次报告从输血后出现一种传染性肝炎，称之为非甲非乙型肝炎。1989 年从非甲非乙型肝炎感染者的血液中分离出病毒颗粒，测定其基因序列，并克隆出病毒颗粒，1991 年国际病毒分类与命名委员会将此病毒命名为 HCV，归类为 ＲNA 病毒，黄病毒科，丙型肝炎病毒属。HCV 的基因组为单股 ＲNA 正链，易变异，目前已有 7 个基因型和超过60 个基因亚型被报道。不同国家和地区，流行的丙肝病毒分型不同，对肝脏造成的损伤程度也不同，用药治疗也有差异。 丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌（HCC），对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。HCV 急性感染后，病毒血症持续6 个月仍未清除者转为慢性感染。丙型肝炎慢性化率为 50%～85%；感染后 20 年内，肝硬化发生率为15%～20%；一旦发展成为肝硬化，肝细胞癌(hepatic celluler cancer，HCC)的年发生率为 1%～7%。 Pharmasset当时正在开发口服丙型肝炎病毒治疗药物，拥有刚进入Ⅲ 期临床阶段的产品，这些产品离上市为期不远，而此前丙肝主要通过注射剂治疗。根据公司第三季财务报告，该公司有82名员工，共发生9120万美元的净亏损，没有产品上市。业内分析认为，吉利德科学宁愿放弃自己1/3的企业价值，追求一个有临床试验失败风险的公司，这样的做法值得商榷；吉利德科学的投资者则认为这根本就是一项赔本买卖。而后来事实证明吉利德科学的这次收购行动是一个明智的决定，因为抗病毒药物的市场容量最终可能从注射剂转移到口服给药治疗丙型肝炎，而收购Pharmasset将是一次里程碑之举。完成这次收购后，吉利德科学获得了3个潜在的慢性丙型肝炎药物，Pharmasset公司的丙肝临床药物PSI-7977就是其中之一，这正是后来成为丙肝明星药物的吉一代——索非布韦(英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi），并于2013年12月获批上市。Sofosbuvir主要用于治疗 HCV 基因 2 和 3 型引起的慢性丙型肝炎(Chronic hepatitis C，CHC)，对基因1 和4 型CHC 需与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林(ribavirin, RBV)联用；吉二代——哈瓦尼(Harvoni)是由NS5B阻断剂Sofosbuvir与固定剂量的新抗病毒NS5A抑制剂雷迪帕韦（Ledipasvir, LED）二联复方组合。Harvoni是第一个批准用于治疗基因1型丙肝感染，且不需要联合干扰素或利巴韦林的全口服抗丙肝方案。Harvoni既可以单药使用，也可以和其它口服制剂比如利巴韦林联合使用。 2014年，美国生物技术巨头吉利德科学公司凭借Sovaldi（吉一代）和丙肝鸡尾酒Harvoni（吉二代）在丙肝治疗领域叱咤风云，不仅成功实现“鲤鱼跳龙门”跻身《2014年全球制药巨头收入排行Top15》前10名，而且凭借179.75亿美元的处方药销售一举击败强生、辉瑞、罗氏、诺华等巨头，重磅炸弹治疗丙肝药物使得吉利德在一年之内从2013年美国制药业销售榜单的第十四位一跃成为第一，夺得《2014年美国处方药销售TOP15制药公司》状元；在《2014年全球处方药销售TOP25制药巨头》榜单中，吉利德（Gilead）也是最为耀眼，该公司以往的排名均在20名之外，但在2014年却直接强势挤进前10名，排在第9的位置。 2016年吉利德再次用革命性的产品，“超级重磅炸弹”级抗丙肝新药吉三代——Epclusa（伊柯鲁沙）一跃成为丙肝市场的绝对领导者。Epclusa是吉利德科学公司开发的新型泛基因型丙肝药，其为 NS5B 抑制药索非布韦(Sofosbuvir, SOF)400mg NS5A 抑制药维帕他韦(velpatasvir，VEL) 100mg组成的复合片剂。Velpatasvir 是 HCV 蛋白酶NS5A 抑制药，代号GS-5816，异名为韦帕他韦。 吉三代是全球首款，也是唯一一个全口服、泛基因型、单一片剂的丙肝治疗新药，适用于治疗全部6种基因型丙肝，药效远优于吉二代，副作用极小，治疗时间较短，每天口服一次，仅需12周即可治愈丙肝。此外，吉三代也是获批治疗基因型2和基因型3丙肝的首个单一片剂方案（不需要联合利巴韦林）。 ——吉三代的作用机制 丙肝病毒是黄病毒科的一种正链ＲNA 病毒，9.6 kb基因编码三个结构性蛋白质和七个非结构蛋白。非结构蛋白质中包括NS5B RNA 依赖的RNA 聚合酶(RdRp)，NS5B 聚合酶包括5 个变构位点(Thumb I，ThumbⅡ，Palm I，PalmⅡ和 Palm Ⅲ)，调节聚合酶的基本构象来保持催化活性。而人体细胞中不表达与NS5B RdRp 功能相近的酶，这就使得NS5B RdRp 的抑制药具有高度的选择性，为抗 HCV 疗法提供了潜在靶点。索非布韦是核苷酸药物前体，在体内经细胞内代谢形成具有药物活性的三磷酸形式(GS-461203)，从而被 NS5B 聚合酶插入丙肝病毒RNA，终止RNA 复制。 GS-461203 并不会抑制人类 DNA 或RNA 聚合酶，也不会抑制线粒体RNA 聚合酶。索非布韦通过抑制丙肝病毒NS5B 聚合酶从而抑制丙肝病毒ＲNA 复制，用于基因1～4 型慢性丙肝成人患者。丙肝病毒NS5A 蛋白是一种多功能的ＲNA 结合蛋白，NS5A 虽不具备催化活性，但在丙肝病毒生命周期的不同阶段均发挥重要作用，包括参与病毒复制和病毒粒子的组装。维帕他韦是第二代NS5A 抑制药，对所有基因型HCV以及常见的NS5A 突变和耐药性突变均有良好的体外抗病毒活性。 吉三代适用于所有基因型的丙肝患者(1-6型均适用)，作为全球首个可以治疗所有1～6 基因型丙肝的口服抗丙肝病毒药，Epclusa 的临床表现极好，即便是前期治疗失败的患者或者患有代偿性肝硬化或失代偿性肝硬化的患者，接受 Epclusa 治疗后也能获得 SVR 12(治疗12 周后血清病毒RNA 水平低于15 IU/ml)，且应答率较高。临床 III期试验结果显示，相对于索非布韦联合利巴韦林治疗组，Eplcusa疗效更优。吉三代的出现意味着患者或可免去治疗前的基因分型检测，意味着丙肝不再是一种慢性、难治性疾病，逐渐成为一种可以治愈的疾病。 Epclusa 治疗丙肝的疗程为12 周，最常见的药品不良反应(发生率大于或等于10%)是头痛和疲劳；Epclusa 联合利巴韦林治疗12 周，最常见的药品不良反应是疲劳、贫血、恶心、头痛、失眠、腹泻。 Epclusa 可与或不与食物同服，推荐治疗方案和周期为： l 对于无肝硬化或伴有代偿性肝硬化(Child-Pugh A)的丙肝患者，需口服 12 周； l 对于失代偿性肝硬化(Child-Pugh B 或 C，中重度肝硬化)的丙肝患者，需与利巴韦林联用12 周。 上述建议剂量不适用于肾功能严重损害的患者或肾脏疾病末期患者。
目前吉三代在美国的定价是12周（全部疗程时间）共74,760 美元，大约等于50万元人民币，虽然这个价格已经低于索菲布韦(84000美元)和哈瓦尼(94000美元)的价格，是吉利德采取的“低价”策略，但是动辄数十万人民币的药费依然让很多人退却。但是，因属于不发达国家的印度和孟加拉政府，充分运用“专利强制许可”制度，允许自己国家的药厂生产吉三代的仿制药。在2016年7月28日全球首仿孟加拉吉三代Sofosvel在孟加拉上市，8月17日首批产品正式发售。因为孟加拉的吉三代没有经过美国吉利德的授权，其质量也达不到印度药厂的标准，所以推荐国人使用印度版的吉三代治疗丙肝。 孟加拉版吉三代 印度版吉三代 在孟加拉、印度，吉三代仿制药12周（全部疗程时间）的费用，仅数千元人民币，这对绝大多数来自普通家庭的中国丙肝患者来说，当然不会成为负担。目前中国国内（港澳台除外）主流的丙肝治疗方案仍是注射干扰素并且服用利巴韦林联合治疗，此种疗法治愈率仅为30%左右，并且有发热、失眠、脱发、抑郁、白细胞与血小板含量降低等副作用，而这种疗法在欧美和日本等国已经淘汰。目前，日本、欧美、印度等国以及我国港澳台特区的丙肝治疗方案都采用口服吉三代的方式治疗。
针对我国丙肝患者，2015 年发布的《丙型肝炎防治指南》指出，我国属 HCV 低流行地区，HCV1b 和 2a 基因型较为常见，其次为2 型和3 型，未发现基因4 型和5 型，6 型相对较少。目前，索非布韦/维帕他韦片在中国已申报进口，正在审评。Epclusa 在美国申请复方药专利US-2015064253 若被授权，将于2035 年3 月5 日期满，相应中国专利 CN105517540 也在实审中，若授权，将于2036年4 月20 日期满。汤森路透 Cortellis 数据库显示，Gilead 公司针对Epclusa 开展的一项临床Ⅲ期试验(编号 NCT02346721)，试验点覆盖了中国香港。综合考虑，其在中国获批上市的可能性较大。 2017 年7月18日，美国食品药品监督管理局(FDA)宣布，批准吉利德(Gilead)新药Vosevi用于治疗无肝硬化(肝病)或轻度肝硬化的1-6型慢性丙型肝炎病毒(HCV)成年患者群体，疗效显著，被业内称为神药“吉四代”。Vosevi是一种含三种固定剂量成分的组合药片，包含400mg sofosbuvir(索非布韦，一种核苷类似物聚合酶抑制剂)、100mg velpatasvir(维帕他韦，一种泛基因型NS5A抑制剂)和100mg voxilaprevir(一种泛基因型NS3蛋白酶抑制剂)，其中前两种都是先前已获批的药物。该药用于全部6种基因型（GT-1、2、3、4、5、6）丙肝患者的再治疗，以及既往接受含sofosbuvir但不含一种NS5A抑制剂方案治疗失败的基因型1a或3丙肝成人感染者的再治疗。吉四代——Vosevi是吉利德基于sofosbuvir的HCV直接作用抗病毒(DAA)药物管线的收官之作，也是消灭丙肝病毒的终极杀器。 吉利德科学公司的CEO John Martin在接受福布斯记者Matt Herper采访时说吉利德成功的关键是对技术的重视。其实，相对于大型生物医药公司而言，这些公司内部构建都相对简单，同时这些公司都选择长期专注于一个领域的药品研发，因而其研发模式更为有效。中国药企可以借鉴的一点就是可以通过直接收购其他公司的医药产品来充实自己的研发管线。这样在一定程度上降低了生物医药公司的研发成本。就如吉利德公司最畅销的丙肝药物Sovaldi并非是完全由其自主开发的，而是通过收购Pharmasset公司获得的。博济医药董事长王廷春也在演讲中说过：“购买欧美新药项目的中国权益是中国制药企业走向国际化的重要途径之一!”这也是为什么一些专业化生物医药公司专注于最复杂、最艰难的疾病领域，却取得很大成功的重要原因。遗憾的是，国内目前仍无自主研发的口服丙肝治疗药上市，而目前HIV、乙肝等问题仍未得到有效解决，给抗病毒药物的研发留下了很大空间。我国医药企业要加强创新，可以借鉴吉利德科学公司的研发和收购经验，开发并上市具有自主知识产权的抗病毒药物，创造福国人。最后，笔者再提一次医药股里面的一个套路：“一只神药定江山，百亿市值不是梦。” 作者简介： |
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来自： ccchengphd > 《Antiviral》
