|
2018年2月11日/医麦客 eMedClub/--作为这几年最火爆的抗肿瘤免疫治疗药物，关于PD-1/L1抗体的突破性的进展已是铺天盖地。目前，全球已有5个PD-1/PD-L1抗体药物上市，分别是百时美的Opdivo、默沙东的Keytruda、罗氏的Tecentriq、阿斯利康的Imfinzi以及默克/辉瑞的Bavencio。信达生物的首个国产PD-1单抗也在申请上市，此外，国内还有17个PD-1/PD-L1抗体药物提交了注册申请。 PD-1/PD-L1抗体药物作用机制(图片来源 cancer.gov)
而这类药物之所以如此受欢迎，是因为其针对多种肿瘤都有效果：黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、结直肠癌、胃癌……，然而，PD-1/PD-L1抑制剂并不能完全取代传统治疗药物。有效率低一直是这种新型免疫疗法的死穴！因此越来越多的研究机构和公司开始研究联合疗法。
新型基因疗法 PD-1抗体 在美国临床肿瘤学会—癌症免疫治疗协会(ASCO-SITC)的年度临床免疫肿瘤学研讨会上，来自休斯顿的生物医药公司MultiVir公开报告了一项临床进展，表明其公司在研的免疫基因疗法能够逆转肿瘤对免疫检查点抑制剂治疗的抵抗力。
在已知对免疫疗法具有高度抗性的鼠黑素瘤小鼠模型中，研究人员评估了MultiVir的免疫基因疗法逆转免疫检查点抑制剂抗性的能力。 Ad-p53肿瘤抑制剂疗法(图片来源 MultiVir) MultiVir的免疫基因治疗候选产品Ad-p53，是通过使用基因工程腺病毒将治疗基因输送到肿瘤中。其编码p53肿瘤抑制基因的表达，激活多种免疫刺激基因。Ad-Relaxin递送松弛素基因，其能够降解阻断肿瘤暴露于治疗剂所产生的纤维屏障。
▪ 重要发现
在这项研究中，科学家们首先用称为anti-PD-1的免疫检查点抑制剂治疗肿瘤。结果显示，肿瘤对这种治疗具有抵抗性。相比之下，用Ad-p53或Ad-Relaxin联合anti-PD-1的治疗方案，却逆转了肿瘤对PD-1抗体的抗性，实验结果显示了肿瘤大小的协同降低和生存期的延长。
对此，MultiVir的首席科学官Sunil Chada博士表示：“这些数据表明恢复p53肿瘤抑制功能在产生抗肿瘤免疫应答中的重要性，以及Ad-Relaxin和免疫检查点抑制剂疗法的协同作用。
MultiVir的首席执行官Robert E. Sobol博士说：“这些发现支持我们正在进行的联合肿瘤抑制剂Ad-p53和免疫检查点抑制剂疗法(PD-1抗体)的持续临床评估，让更多的癌症患者能够受益于免疫疗法。
目前，MultiVir公司正在开展Ad-p53肿瘤抑制剂疗法与抗PD-1抗体联合治疗复发性肿瘤的临床试验。
p53基因(图片来源 drjockers.com) 从以上研究中我们可以看出，恢复p53肿瘤抑制功能是该联合疗法中的关键。而p53作为比PD-1早发现13年的分子，在PD-1抑制剂被奉为“抗癌神药”之前，早已经名震江湖。1993年，就被科学界的时代杂志Science评为明星分子。
肿瘤疫苗 PD-1抗体 众所周知，癌症是人体基因突变的产物，抑癌基因是负责纠正细胞基因错误的一个保护程序，而P53就是其中的重要成员。其存在于每一个细胞中，一旦发现某个细胞有“变坏”的企图，P53就会被激活，自我毁灭。但如果是P53基因本身出现突变，那监督的任务自然无法完成，癌症的发生几率也就大大提高了。
也正是因为p53突变在各种类型的肿瘤中广泛存在，所以一度被认为治愈肿瘤最大的希望。而除了以上提到的恢复p53肿瘤抑制功能的基因疗法，P53肿瘤疫苗和PD-1抑制剂的联合疗法也已经显示出了强大的抗肿瘤能力。
2017年8月，在线发表在《OncoImmunology》期刊上的一篇论文表明：8年尝试10种治疗药物仍面临着肿瘤爆发进展的一位晚期三阴乳腺癌患者，在接受靶向P53基因的肿瘤疫苗p53MVA联合PD-1抗体治疗两个月后，皮肤转移瘤全部消失。
临床试验方案(图片来源 OncoImmunology) 临床试验方案：PD-1抗体Keytruda(pembrolizumab)和P53疫苗(p53MVA，基因改造以后的牛痘病毒)联合给药三个疗程，三周一次；然后PD-1抗体单药治疗，3周一次，四个剂量。 两个月后，患者的皮肤转移瘤几乎完全消失(图片来源 OncoImmunology) 按照以上的试验方案给药两个月后，患者的皮肤转移瘤几乎完全消失，皮肤活检也确认了转移瘤的消失，另外，部分淋巴结和骨转移病灶也有缩小。
在该病例中，临床医生发现：在接受PD-1抗体Keytruda(pembrolizumab)和P53疫苗(p53MVA)联合治疗后，患者血液中针对P53基因的特异性CD8 T细胞显著增加，并且在第九周的时候达到了峰值，而患者的皮肤转移瘤也是刚好在这个时间点完全消失。
p53MVA/pembrolizumab激活血液中持续的p53特异性CD8 T细胞应答，其时间与解决的皮肤转移的淋巴细胞浸润相关(图片来源 OncoImmunology)
综上所述，不管是Ad-p53肿瘤抑制剂疗法还是p53MVA疫苗都能够克服肿瘤引起的免疫抑制状态，激活患者自身的免疫系统，而PD-1抗体则可以最大化的提高患者的免疫反应，因此，这两种联合用药值得期待。
参考出处： https://www./news-releases/multivir-reports-reversal-of-immunotherapy-resistance-by-tumor-suppressor-immune-gene-therapy-300588491.html https:/// DOI:10.1080/2162402X.2017.1363138 https://www./research/beckman-research-institute/research-departments-and-divisions/experimental-therapeutics/experimental-therapeutics-projects/experimental-therapeutics-project-3 上海华纳风格酒店 国际会议中心 3月24日 上海
|
|
|
