（接上文） 三、出血的遗传因素 除传统的出血危险因素外，在PCI术后双联抗血小板期间，遗传因素尤其是基因多态性对出血的影响及预测价值成为研究的热点。相关研究发现遗传基因通过影响P2Y12受体拮抗剂的吸收、氧化、代谢及药物的生物利用度，从而导致出血风险增高。 1.氯吡格雷： 细胞色素P450 2C19 (CYP2C19)基因在氯吡格雷的代谢转化过程中发挥关键作用。CYP2C19*17功能获得等位基因通过增加氯吡格雷活性代谢产物的生物利用度而降低血小板反应性。而CYP2C19*2和*3功能缺失等位基因则通过影响酶的功能使代谢产物的活性降低，导致血小板高反应性。 对于服用氯吡格雷的患者，以高加索人群为受试者的前瞻性研究均显示，携带CYP2C19*17等位基因者，无论杂合子(OR＝1.85，95%CI 1.19～2.86, P＝0.006)，还是纯合子(OR＝3.41，95%CI 1.42～8.17, P＝0.006)均与出血风险增高显著相关，为小出血或严重出血的独立预测因素。 PLATO研究结果表明，服用氯吡格雷的患者中，与只携带野生型等位基因者相比，携带CYP2C19*17等位基因者出血事件明显更高(10.8%比8.7%，P＝0.022)。但2项以亚洲人群(中国与韩国)为受试者的研究均未发现CYP2C19*17与出血存在相关性。原因在于种族差异，相比高加索人群CYP2C19*17携带率15%～41%，亚洲人群CYP2C19*17等位基因携带率极低(1.6%～2.4%)。 另有研究根据CYP2C19*2，*3和*17的携带情况将受试者按P2Y12受体拮抗剂代谢速度进行分组，仅在POPULAR研究结果显示快代谢型与出血显著相关，大部分研究均未发现各代谢组出血发生率存在明显差异。 ABCB1基因编码肠上皮细胞中的药物转运体P-糖蛋白，在氯吡格雷的吸收过程中发挥重要作用。ABCB1基因多态性位点C3435T已证实能减弱肠上皮药物转运体的功能，因此推测其可以增加氯吡格雷的吸收而引发出血。 国内Zhang等的一项前瞻性研究发现ABCB1 C3435T位点携带可以增加STEMI患者PCI术后大出血风险，同时发现ABCB1基因中另一个多态性位点rs7779562携带者出血风险显著降低。然而，目前关于ABCB1基因多态性位点与出血相关性的研究结论并不一致，PLATO研究遗传学亚组分析结果显示氯吡格雷组C3435T与出血无相关性。 P2RY12基因编码血小板膜蛋白P2Y12受体，在ADP诱导的血小板活化、聚集，信号传导过程中具有关键作用。氯吡格雷通过阻断P2Y12受体发挥抗血小板作用。Fontana等首次将P2RY12基因上完全连锁的4个多态性位点rs2046934、rs10935838、rs5853517和rs6809699命名为H2单倍型，而没有上述变异的称为H1单倍型。 目前已有研究证实，H2/H2单倍型纯合子患者对氯吡格雷具有高反应性；在使用坎格雷洛(cangrelor)之后出现血小板抑制率明显增高。上述结论均提示H2单倍型携带者出血风险可能增高。国内Zhang等研究发现，STEMI患者PCI术后接受氯吡格雷治疗者，H2单倍型中的一个多态性位点rs6809699是大出血的独立预测因子。 PON1是氯吡格雷肝脏活化过程的限速酶，研究发现Q192R多态性位点与更为有效的氯吡格雷生物活化相关。目前关于PON1基因多态性与出血相关性研究尚无一致结论。 Bouman等对1 982例高加索人群的研究显示，在12个月随访期，RR192纯合子大出血发生率显著高于QQ192纯合子。Kang等在538例中国患者的6个月随访结果显示：R192携带与出血风险降低显著相关，而L55M携带者出血风险增高。但国内Tang等对670例中国人群的研究未发现PON1基因与出血有相关性。 2.普拉格雷和替格瑞洛： 目前对于普拉格雷和替格瑞洛基因多态性与出血关系的研究较少。CYP2C19基因在普拉格雷代谢转化过程中发挥的作用与氯吡格雷类似。Guisset等结果显示，对于服用普拉格雷的患者，高加索人群中CYP2C19*17等位基因携带者出血风险显著高于非携带者(23%比11%，OR＝2.5，95%CI：1.2～5.4，P＝0.02)；但目前尚无亚洲人群的相关研究数据。PLATO研究结果表明，服用替格瑞洛的患者，出血风险与CYP2C19基因多态性无关。 ABCB1基因在普拉格雷和替格瑞洛的吸收过程中同样发挥重要作用。然而，PLATO研究遗传学亚组分析结果显示，服用替格瑞洛的患者是否携带C3435T与出血无相关性。近期研究者对PLATO入组人群进行的GWAS研究结果显示，尚未发现任何替格瑞洛代谢相关的基因多态性位点与出血具有显著关联性。 总之，遗传因素对出血的影响在国内外人群显著不同，存在明显地域种族差异。在高加索人群的研究均显示携带CYP2C19*17等位基因与出血风险增高显著相关，是出血独立预测因素；而亚洲人群，包括中国人因CYP2C19*17携带率极低，故相关研究均未发现CYP2C19*17与出血存在相关性。国内有限的研究表明ABCB1基因多态性和P2RY12基因多态性是影响中国人出血的主要遗传因素。 目前，基因多态性并非出血的强预测因素，也无资料显示基因型和出血间存在直接相关性。尽管如此，基因多态性仍可作为重要的出血危险因素之一，与其他预测工具联合应用有可能提高对出血的预测价值。未来双联抗血小板发生出血的遗传机制以及遗传基因对出血的预测价值仍需进一步研究论证。 综上所述，PCI术后双联抗血小板所引发的出血为多因素所致，对于个体患者临床也难以精确预测。未来的研究方向应集中于多项危险因素的联合评估，如血小板功能检测、基因多态性和患者相关危险因素，以提高对出血的预测价值。在临床实践中，通过结合患者特征、血小板功能检测和基因多态性，识别最高危出血患者，并制定个体化治疗方案将有助于预防出血并发症。 参考文献【略】
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