专题笔谈·心血管疾病抗凝抗栓
抗血小板药物作用机制及相关问题 李娟1,2,李春坚1 1.南京医科大学第一附属医院心脏科,南京 210029 2.东南大学附属南京市第二医院 ICU,南京 210003 中国实用内科杂志,2015,35(1):8-13
关键词: 抗血小板药物; 作用机制; 个体化治疗 Keywords: anti-platelet agent; mechanism; individualized treatment 斑块破裂和血栓形成是导致冠状动脉粥样硬化病变急剧进展及发生心脏事件的基本病理改变, 抗栓尤其是抗血小板治疗是急性冠脉综合征最重要的干预措施。血小板无细胞核、是产生于骨髓巨核细胞胞浆的碎片。其在循环中的最大生存周期约 10 d。在正常情况下, 血小板在血液循环中处于非激活状态, 而当血管内皮损伤或是动脉粥样硬化斑块破裂、内皮下的基质暴露、出现活化因子时, 血小板即可被激活并在生理止血过程中起重要作用。 1.1 黏附 血小板与非血小板表面的黏着称为血小板黏附。当血管内皮细胞受损时, 血小板即可黏附于内皮下组织。血小板的黏附需要血小板膜上的糖蛋白 (GP)、 内皮下成分 (主要是胶原纤维) 和血浆血管性血友病因子 (vWF) 的参与。血小板膜 GPIb 是参与黏附的主要糖蛋白。血管受损后, 内皮下胶原暴露, vWF 首先与胶原纤维结合, 引起 vWF 变构, 然后血小板膜上的 GPIb 与变构的 vWF 结合, 从而使血小板黏附于胶原纤维上。
1.2 聚集 血小板与血小板之间的相互黏着, 称为血小板聚集。这一过程需要纤维蛋白原、 Ca2+ 和血小板膜糖蛋白 GPⅡb/Ⅲa 的参与。在致聚剂的作用下, 血小板被激活, GPⅡb/Ⅲa 分子上的纤维蛋白原受体暴露, 在 Ca2+ 的作用下纤维蛋白原可与之结合,从而充当桥梁作用、连接相邻的血小板、使血小板聚集。目前已知多种生理和病理性致聚剂, 前者主要有二磷酸腺苷 (ADP)、 肾上腺素、五羟色胺 (5-HT)、 组胺、胶原、凝血酶、血栓素 A2(TXA2) 等; 后者主要有细菌、病菌、免疫复合物、药物等。已知在血小板膜上存在各种致聚剂的相应受体, 致聚剂与之结合后,通常引起血小板内第二信使的变化, 通过一系列胞内信息传递过程导致血小板聚集。总之, 凡能降低血小板内环腺苷酸 (cAMP) 浓度、提高游离 Ca2+ 浓度的因素, 均可促进血小板聚集; 反之则可抑制血小板聚集。
1.3 释放 血小板激活后将储存在致密体、 α- 颗粒或溶酶体内的物质排出的现象, 称为血小板释放或血小板分泌。从致密体释放的物质主要有 ADP、 ATP、 5-HT、 Ca2+; 从 α- 颗粒释放的物质主要有 β-血小板球蛋白、血小板因子 4 (PF4)、 vWF、 纤维蛋白原、血小板因子 V(PF5)、凝血酶敏感蛋白、血小板源性生长因子等。被释放的物质除来自于血小板颗粒外, 还包括血小板临时合成的物质, 如 TXA2。血小板释放的物质可进一步促进血小板的活化、聚集, 加速止血过程。
1.4 收缩 血小板具有收缩能力。血小板的收缩与血小板的收缩蛋白有关。在血小板中存在着类似肌肉的收缩蛋白系统,包括肌动蛋白、肌球蛋白、微管和各种相关蛋白。血小板活化后, 胞质内 Ca2+ 浓度增高可引起血小板的收缩反应。当血凝块中的血小板发生收缩时, 可使血块回缩。若血小板数量减少或功能减退, 可使血块回缩不良。
1.5 吸附 血小板表面可吸附血浆中多种凝血因子。当血管内皮破损时, 血小板便粘附和聚集于破损的局部, 通过上述吸附作用使局部凝血因子浓度升高,这有利于血液凝固和生理止血。
抗血小板药物就是针对血小板激活的各个环节和相关靶点研发而成的, 故在机制上可作用于血小板激活、黏附、聚集的各个阶段, 现就各种抗血小板药物作用机制及相关问题进行介绍。
2.1 环氧化酶(COX) 抑制剂 阿司匹林可促进 COX-1 活性部位第 529 位丝氨酸乙酰化, 不可逆抑制 COX-1 的活性。 COX-1 在前列腺素类生物合成的初始步骤中起着关键作用, 它可催化花生四烯酸转化为前列腺素 H2 (PGH2), 而 PGH2 是 TXA2 的直接前体。阿司匹林抑制 COX-1 的结果是导致 TXA2 生成减少, 而 TXA2 是强烈的血小板致聚物, TXA2 生成减少终影响到血小板的聚集和释放反应。目前, 阿司匹林是动脉粥样硬化性疾病最基础的抗血小板药物。但阿司匹林在应用过程中亦存在如下主要问题: (1) 胃肠道损伤; (2) 阿司匹林哮喘; (3)阿司匹林抵抗等。
2.1.1 胃肠道损害 阿司匹林所引起的胃肠道损害包括溃疡、出血甚至穿孔等。关于阿司匹林对胃肠黏膜损伤的机制尚不完全清楚。目前认为阿司匹林可能主要影响了胃肠道黏膜的防御功能。(1) 抑制胃肠道 COX-1: 胃肠黏膜 COX-1 可催化花生四烯酸形成前列腺素(PG), 而 PG 特别是 PGE2 具有扩张血管、增加胃肠黏膜血流、促进黏液和碳酸氢盐分泌的作用。阿司匹林可抑制胃肠道 COX-1, 干扰 PG 合成, 进而减弱 PG 对胃肠黏膜的保护作用。(2) 阿司匹林可穿透胃肠黏膜上皮细胞膜, 破坏黏膜屏障, 对胃肠黏膜产生直接损伤。(3) 阿司匹林可抑制血小板聚集,削弱机体的止血机制, 诱发出血。
阿司匹林的抗栓作用在较宽的剂量范围内 (30~ 1300 mg/d) 没有剂效关系, 这是因为血小板无核, 每个血小板 COX-1 含量趋于恒定, 低剂量阿司匹林对血小板 COX-1 的抑制已经饱和。相反, 阿司匹林的消化道不良反应存在剂效关系, 这是因为上消化道黏膜为有核细胞, 阿司匹林对有核细胞 COX-1 的抑制程度与用药剂量和给药间期相关。研究显示, 服用 75 mg/d 阿司匹林与 150mg/d 相比胃肠道出血可减少 30%, 与 300 mg/d 比可减少 40%。 OASIS-7 研究显示: 服用阿司匹林 300~325 mg/d 较 75~ 100 mg/d 并没有减少急性冠脉综合征 (ACS) 患者的血栓性事件, 反而增加了出血事件[1]。 PLATO 研究发现:当阿司匹林与替格瑞洛联合使用时, 较大剂量 (300 mg/d) 的阿司匹林还可能 “掩盖” 了替格瑞洛的临床疗效[2]。故目前在冠心病二级预防中推荐使用小剂量 (75~ 100 mg/d) 阿司匹林。对于既往有消化道溃疡或胃肠道出血病史的患者, 加用胃黏膜保护剂、 H2 受体拮抗剂或质子泵抑制剂有助于减少胃肠道出血并发症。
2.1.2 阿司匹林哮喘 患者在服用阿司匹林后数分钟或数小时内发生哮喘, 被称为阿司匹林哮喘。阿司匹林哮喘的发生率 2%~3%, 其机制较为复杂。既往认为这是因患者对阿司匹林过敏所致, 但在阿司匹林哮喘时患者血清 IgE 并不升高, 抗原皮试阴性, 因此过敏机制已被否定。目前比较公认的观点是: (1) 阿司匹林通过抑制气道环氧酶, 使前列腺素 E 合成减少, 导致前列腺素E 扩张支气管的作用减弱; (2) 合成前列腺素 E 的原料花生四烯酸在脂氧合酶的作用下生成过多的白细胞三烯 D4、 C4、 E4、 F4, 而白细胞三烯 (尤其是 D4) 具有很强的支气管收缩效应,从而引发哮喘。阿司匹林哮喘往往发作剧烈, 少数患者还可能出现黏膜充血、荨麻疹乃至血管神经性水肿等。过敏体质患者发病来势凶猛, 如不及时抢救, 可能出现生命危险。这类患者大多合并有过敏性鼻炎, 鼻息肉等, 所以此类患者应慎用阿司匹林。
2.1.3 阿司匹林抵抗 阿司匹林抵抗( 又称阿司匹林低反应性) 可分为临床抵抗和实验室抵抗两方面。临床抵抗是指阿司匹林不能完全阻止患有心脑血管疾病高风险的人群发生缺血性或血栓性事件。实验室抵抗是指阿司匹林不能有效抑制血小板 TXA2 的生成或抑制依赖于血小板源性 TXA2 的血小板聚集。阿司匹林抵抗可能的机制包括: (1) 遗传因素: 包括 COX-1 基因、 GPⅡb/Ⅲa 受体基因及 P2Y1 受体基因的多态性; (2) 剂量不足、患者依从性差、代谢率增高或治疗时间过短; (3) 吸烟; (4) 非甾体抗炎药的影响: 非甾体抗炎药与 COX-1 的某些部位有较强的亲和力, 使阿司匹林不能乙酰化 COX-1, 导致阿司匹林对血小板聚集的抑制作用减弱; (5) 胶原、 ADP、 凝血酶、肾上腺素等致聚剂的影响和血小板对这些物质的敏感性增强; (6) COX-2; 阿司匹林对 COX-2 的抑制作用仅为 COX-1 的 1/170。 在炎症等因素刺激下, 上述有核细胞或新生血小板 COX-2 表达增加,生成大量 TXA2, 后者可恢复被阿司匹林抑制的血小板的聚集功能; (7) 异前列烷: 高胆固醇血症、糖尿病、肥胖等患者血液中的异前列烷水平升高, 而异前列烷是一种非 COX 依赖的类前列腺素作用复合物, 具有强烈的血小板聚集作用, 且该途径不能被阿司匹林所阻断; (8) 手术、感染、出血等继发血小板更新加速; (9) 其他如高龄、女性、慢性肾功能不全、低色素水平、肥胖、高血压等也可能与阿司匹林抵抗有关。
2.2 ADP 受体抑制剂 ADP 是重要的血小板聚集激动剂,在血小板浆膜表面有 P2Y1 和 P2Y12 两个 ADP 受体, 它们分别与不同的 G 蛋白耦连。 ADP 与 P2Y1 受体结合后, 后者与 Gq 蛋白耦连激活磷酯酶 C, 从而导致 Ca2+ 从细胞外流入细胞内, 细胞内 Ca2+ 浓度升高进一步激活蛋白激酶 C 导致血小板变形和聚集。 ADP 与 P2Y12 受体结合后, P2Y12 受体与 Gi 蛋白耦连, 通过腺苷环化酶─血管舒张因子刺激磷蛋白 (VASP) 通路激活纤维蛋白原受体 (GPⅡb/Ⅲa 受体), 诱导血小板聚集。 P2Y12 是 ADP 诱导血小板聚集反应中的主要受体。 ADP 受体拮抗剂是临床重要的抗血小板药物。据上市时间分为 3 代: 一代为噻氯匹定, 二代为氯吡格雷, 三代包括普拉格雷、替格瑞洛、坎格瑞洛、依利瑞洛等。
2.2.1 噻氯匹定 噻氯匹定为前体药, 需通过体内代谢产生活性代谢产物起到抑制血小板聚集的作用, 噻氯匹定的活性代谢产物与 ADP 受体 P2Y12 发生不可逆结合而竞争性抑制 ADP 诱导的血小板第一聚集时相和第二聚集时相, 最终抑制血小板 GPⅡb/Ⅲa 受体与纤维蛋白原结合。因为噻氯匹定有较高的不良反应发生率( 如中性粒细胞减少、血小板减少性紫癜), 噻氯匹定已逐步被氯吡格雷取代。
2.2.2 氯吡格雷 与噻氯匹定类似,氯吡格雷亦为前体药, 口服后在小肠吸收受到 ABCB1 基因编码的质子泵 P- 糖蛋白调控, 吸收后 85%~95% 被羧化酶水解为非活性的羧酸类代谢产物 SR26334, 仅 10%~15% 经肝脏细胞色素 P450(CYP450) 酶系代谢为活性产物。氯吡格雷活性代谢产物 R-130964 在经过肝脏循环时通过共价键不可逆地和血小板表面的 ADP 受体 (P2Y12) 结合, 阻断 ADP 对腺苷酸环化酶的抑制作用, 促进 cAMP 依赖的 VASP 磷酸化, 抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋白 GPⅡb/Ⅲa 受体结合,进而抑制血小板的聚集。此外,氯吡格雷还能阻断继发的 ADP 介导的糖蛋白 GPⅡb/Ⅲa 复合物的活化后引起的血小板活化扩增, 从而抑制其他激动剂诱导的血小板聚集。
2.2.2.1 氯吡格雷的胃肠道损害 Ziegelin 等发现对于没有胃肠道出血史的患者, 服用氯吡格雷后胃肠道出血的发生率明显低于阿司匹林, 但在有胃肠道出血史的患者中, 氯吡格雷和阿司匹林的胃肠道损害发生率无明显差别[3]。这两种药物致胃肠道损害程度的差异可能与两者引发胃肠道不良反应的机制不同有关。氯吡格雷主要通过抑制血小板释放促血管生成因子, 从而抑制血管生成, 其抗血管生成效应阻碍胃肠道溃疡面的愈合及加重由幽门螺杆菌等引起的小溃疡的扩大和恶化, 引发胃肠道出血等严重并发症。
2.2.2.2 氯吡格雷低反应性 研究显示, 即使在阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗的情况下, 仍有约 10% 的患者发生各种血栓性事件, 包括支架内血栓形成[4]。现已知氯吡格雷的抗血小板聚集作用存在显著的个体差异, 部分患者在服用常规剂量 (75 mg/d) 氯吡格雷时血小板聚集率未能被抑制到理想水平, 即氯吡格雷低反应性 (CLR)。类似的定义有氯吡格雷抵抗、氯吡格雷无应答、氯吡格雷无反应、氯吡格雷反应变异、以及治疗期血小板高活性状态等。氯吡格雷低反应性定义为: (1) 通过血小板 VASP 磷酸化分析,血小板反应指数 (PRI)> 50%; (2) 通过 VerifyNow 检测 P2Y12 反应单位 >235; (3) 通过光学血小板聚集仪检测 5 μmol/L ADP 诱导的血小板聚集率 >46%; (4) 通过多层分析仪 (multiplate analyzer) 检测 ADP 诱导的血小板聚集 >468 聚集单位/min[5]。目前, 至少有大于 40 项研究入选超过 20000 例患者的资料证实, CLR 与冠心病患者的缺血事件显著相关, 尤其是支架植入术后急性和亚急性支架内血栓事件[6]。本课题组检测了 1000 余例植入支架的冠心病患者, 将 5 μmol/L ADP 诱导的血小板聚集率 (PLADP) > 46% 定义为 CLR, 结果发现 CLR 发生率为 18.7%, 1 年内 CLR 者发生死亡、非致死性心肌梗死、脑卒中的风险是氯吡格雷正常反应者的 4.4 倍 (3.79% 对 0.87%)。
氯吡格雷低反应性的机制可能包括: (1) 基因多态性。现已知, 细胞色素 P450 2C19(CYP2C19) 是氯吡格雷主要代谢酶之一。编码 CYP2C19 的基因位于第 10 号染色体 (10q24.1-24.3), 存在 27 个单核苷酸多态性 (SNPs), 分别被命名为 *1、 *2、 *3、 *4、 *5、 *6、 *7、 *8、 *17 等。其中 *1 为功能正常的野生型等位基因, *2、 *3、 *4、 *5、 *6、 *7、 *8 等为功能缺失型等位基因, *17 为功能获得型等位基因。因而, CYP2C19*17 被称为超代谢者, CYP2C19*1 为强代谢者, 功能缺失型等位基因杂合体为中间代谢者,功能缺失型等位基因纯合体为弱代谢者 (亚州人群弱代谢者 99% 为 *2、*3), 功能获得型等位基因和缺失型等位基因同时存在的杂合体为未知代谢者[7]。
研究显示: CYP2C19 基因多态性可解释氯吡格雷疗效 12% 的个体差异性[8]。但是否可据 CYP2C19 基因多态性指导个体化抗血小板治疗目前还缺少临床证据。其他相关基因多态性: 与氯吡格雷吸收相关的 ABCB1 (ATP-binding cassette subfamily Bmember1) 基因、与氯吡格雷活化相关的 CYP3A4、 CYP3A5、 对氧磷酶 1 (PON1) 基因以及编码氯吡格雷受体的基因 P2Y12 等) 对 CLR 的影响研究结论尚不一致。(2) 药物之间的相互作用。 CYP2C19 酶的抑制剂 (氯霉素、西米替丁、吲哚美辛、酮康唑、丙磺舒等) 可能直接减弱 CYP2C19 酶的活性,影响氯吡格雷的抗血小板作用。已知质子泵抑制剂与氯吡格雷在肝脏均需通过 CYP2C19 途径代谢, 有报道质子泵抑制剂可能因竞争氯吡格雷的代谢通路而影响其抗血小板作用[9]。而随机对照研究显示质子泵抑制剂与氯吡格雷联合使用并未增加冠心病患者的临床事件[10]。故对于服用阿司匹林和氯吡格雷的患者, 如既往有消化道溃疡或出血史、或需联合使用抗凝药、非甾体类消炎镇痛药等, 相关指南推荐可联合质子泵抑制剂预防消化道副反应, 但不推荐常规联合使用质子泵抑制剂[11]。(3) 其他因素: ADP 释放增加、血小板产生增多及更新加快、血小板对肾上腺素反应性增强、超重、高龄、女性等均可能与氯吡格雷低反应性相关。
2.2.3 普拉格雷 普拉格雷是一种新型口服的 P2Y12 受体抑制剂, 目前已在美国以及欧洲上市。普拉格雷也是一种前体药, 需在肠道吸收水解、并经肝脏 CYP450 ( 以 CYP34A、 CYP2B6 为主, 部分为 CYP2C19、 CYP2C9) 代谢生成活性产物 R-138727 发挥作用。因 R-138727 可经 CYP450 系统的多种酶代谢产生、且代谢步骤简短, 故普拉格雷起效快、疗效个体差异小、药物相互作用少。研究显示: 普拉格雷的抗血小板聚集作用强度为氯吡格雷的 10 倍以上[12]。普拉格雷主要应用于急性冠脉综合征 (ACS) 和经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 前后, 推荐负荷剂量为 60mg, 维持量为 10 mg/d, 体重 <60 kg 的患者维持量为 5 mg/d。一项随机、双盲、双模拟、平行对照的 TRITON-TIMI38 研究显示, 相比氯吡格雷、普拉格雷可使支架术后主要心血管事件降低 19%, 但普拉格雷组因不良反应停药率高于氯吡格雷组 (2.5% 对 1.4%)[13]。不推荐 >75 岁的患者使用普拉格雷, 建议外科手术前停药 7d。
2.2.4 替格瑞洛 替格瑞洛属于环戊基三唑嘧啶类新型 ADP 受体拮抗剂, 其为原形药, 无需经肝酶代谢即可与 P2Y12 受体可逆性结合, 具有起效迅速、抗血小板活性个体差异小、停药后血小板功能恢复快的优点。替格瑞洛以及其代谢活性产物主要经肝脏清除, 研究显示肾功能损害以及轻度肝损者无需调整剂量[14]。 PLATO 研究入选了非 ST 段抬高心肌梗死 (NSTEMI, 中- 高危) 和 ST 段抬高心肌梗死(STEMI, 如果直接 PCI) 的 ACS 患者 18624 例, 治疗 6~12 个月后, 侵入性亚组中替格瑞洛组主要终点事件 (心血管原因引起的死亡、心肌梗死和卒中) 的发生率显著低于氯吡格雷组 (10.65% 对 8.95%), 且心肌梗死和心血管死亡两项次要终点在替格瑞洛组亦显著低于氯吡格雷组[15]。该药目前已经在全球多地区上市,多数指南推荐替格瑞洛用于行 PCI 治疗的 ACS 患者 (Ⅰ, B), 推荐负荷剂量 180 mg, 维持剂量 90 mg 每日 2 次。其主要不良反应包括: (1) 出血。 (2) 呼吸困难。 (3) 心动过缓异。
2.2.5 坎格瑞洛 坎格瑞洛结构类似三磷酸腺苷 (ATP), 在机体内可逆性抑制血小板 P2Y12 受体。与替格瑞洛相似, 坎格雷洛亦为原形药、不需要经肝脏代谢即可直接产生抗血小板作用。坎格瑞洛起效快,药效强度与静脉注射剂量呈正比, 半衰期为 3~5 min, 停止给药后血小板功能可在 60 min 内恢复[16]。 Steg 等的荟萃分析共入组 25107 例患者, 经统计分析发现, 与氯吡格雷比较, 坎格雷洛显著降低一级终点事件 (全因死亡、心肌梗死、 48 h 缺血驱动的血运重建及支架内血栓) 19%, 显著降低支架内急性血栓事件发生率 41%; 显著降低二级复合终点事件 (全因死亡、心肌梗死及 48 h 缺血驱动的血运重建) 发生率 19%, 且作用优势可持续至 30 d, 坎格雷洛仅轻度增加 GUSTO 定义的轻度出血[17]。但坎格瑞洛为静脉制剂, 这在一定程度上限制了其临床广泛使用。
2.2.6 依利格雷 依利格雷是一种新型的可逆性 ADPP2Y12 受体拮抗剂, 有静脉及口服两种剂型。静脉注射后即刻产生抗血小板作用, 可更好地满足急诊 PCI 的需求。此药目前仍处临床研究阶段。已有资料显示: 依利格雷 100 mg 或 50mg, 每日 2 次口服与氯吡格雷首剂 300 mg 或 600 mg 负荷后以 75 mg 每日 1 次口服相比具有更强的血小板抑制作用; 但依利格雷研究组较氯吡格雷研究组患者手术穿刺部位的出血并发症增多 (11.5% 对 6.3%)[18]。
2.3 血小板GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂 血小板 GPⅡb/Ⅲa 受体是一种膜结合蛋白, 由 α 和 β 两个亚单位组成, 每个亚单位都有胞外区、跨膜区和胞内区。每个血小板表面约有 5~8 万个 GPⅡb/Ⅲa 受体。 GPⅡb/Ⅲa 是纤维蛋白原受体, 在血小板活化并发生聚集的最后阶段, 血小板膜暴露出 GPⅡb/Ⅲa 受体的纤维蛋白原结合部位, 在 vWF 存在的条件下, 通过纤维蛋白原使血小板相互连接并最终发生聚集。血小板膜 GPⅡb/Ⅲa 受体与纤维蛋白原或 vWF 结合是血小板聚集过程种的最后共同途径。 GPⅡb/Ⅲa 受体抑制剂均为静脉制剂, 包括:阿昔单抗 (Abciximab)、 依替巴肽 (Eptifibatide)、 替罗非班 (Tirofiban)、 拉米非班 (Lamifiban) 等。其中, 阿昔单抗是一种嵌入性单克隆抗体, 依替巴肽是一种环状七肽, 替罗非班、拉米非班是一种可选择性结合于 GPⅡb/Ⅲa 受体的酪氨酸非肽类衍生物。早期研究发现 GPⅡb/Ⅲa 受体抑制剂可显著降低 PCI 围术期缺血事件的发生。但近年的临床研究提示: 对于高危的 ACS 患者, PCI 术前常规给予 GPⅡb/Ⅲa 受体抑制剂治疗的疗效并不优于在导管室根据罪犯血管血栓负荷决定的选择性给药; 对于非 PCI 患者常规应用 GPⅡb/Ⅲa 受体抑制剂的获益仍不明确[19]。
2.4 磷酸二酯酶抑制剂 2.4.1 双嘧达莫 又名潘生丁, 1960 年作为血管扩张剂应用于临床, 随后体外实验发现双嘧达莫具有抑制血小板聚集的作用, 因此逐渐被应用作为抗血小板药物。其主要的作用机制是抑制血小板磷酸二酯酶, 进而激活血小板腺苷环化酶, 使血小板内cAMP浓度增高, 起到抗血小板聚集作用。但随着新型抗血小板药物的涌现, 潘生丁在冠心病中的应用已较少见。
2.4.2 西洛他唑 西洛他唑是喹啉类衍生物, 其本身及代谢产物通过抑制血小板磷酸二酯酶的活性 (特别是磷酸二酯酶 Ⅲ), 进而抑制 cAMP 的降解和转化、导致血管内及血小板 cAMP 浓度升高, 最终起到扩张血管和抑制血小板聚集的作用。我们新近对19个随机对照研究进行了 Meta 分析,共纳入 7464 例患者, 结果发现: 对于冠状动脉支架植入术后的患者, 以西洛他唑为基础的三联抗血小板 (阿司匹林、氯吡格雷及西洛他唑) 治疗较常规的双联抗血小板 (阿司匹林, 氯吡格雷) 治疗显著减少了最小管径的晚期丢失和支架内再狭窄的发生, 降低了靶血管或靶病变的再次血运重建率。但与双联抗血小板治疗相比, 三联抗血小板治疗未显著减少患者的死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中和支架内血栓等主要终点事件[20]。因此, 西洛他唑应适用于植入支架后有再狭窄高风险的冠心病患者, 如合并糖尿病、小血管、长病变、分叉病变PCI 后等。
2.5 凝血酶受体拮抗剂 凝血酶不仅参与机体正常的凝血过程, 同时也是重要的血小板激活物, 因而在血栓形成过程中起关键作用。凝血酶主要是通过血小板表面的血小板蛋白酶- 激活受体 (PAR) PAR-1和 PAR-4 介导血小板激活。 PAR-1 拮抗剂可有效抑制凝血酶引起的血小板激活而不影响凝血酶介导的纤维蛋白形成, 且起效迅速, 作用持久。 2012 年 ACC 公布了 PAR-1 拮抗剂 Vorapaxar 的临床研究结果。该研究共入选 26449 例既往有心肌梗死、缺血性卒中或外周动脉疾病病史的患者, 按 1∶1 随机给予 Vorapaxar (2.5 mg/d) 或安慰剂。随访 3 年发现,与安慰剂组比较, Vorapaxar 组主要复合终点事件 (心血管死亡、心肌梗死或卒中)、 次要终点事件 (心血管死亡、心肌梗死、卒中或因再发缺血导致紧急冠状动脉血运重建) 显著低于对照组 (9.3% 对 10.5%, 11.2% 对 12.4%)。但与安慰剂组比较, Vorapaxar 组 GUSTO 定义的中、重度出血显著增加 (4.2% 对 2.5%)。两组致死性出血发生率差异无统计学意义(0.3% 对 0.2%)[21]。另一 PAR-1 拮抗剂 Atopaxar 的相关研究尚在进行中。
综之, 抗血小板治疗是血栓栓塞性疾病、特别是心脑血管疾病最重要的治疗措施之一, 阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物仍在临床一线发挥重要作用, 但均存在各自的缺陷或不足之处, 如药物抵抗、消化道损伤、出血风险等。在临床实践中, 我们应当根据患者的具体情况, 实施个体化的治疗方案, 这包括选择合适的药物和剂量、监测药物疗效、观察不良反应、及时调整治疗方案等。随着新型抗血小板药物的研发, 我们期待有更优秀的抗血小板药物不断涌现, 以期在显著提高抗栓疗效的同时不增加更多的出血风险。 |
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