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氯吡格雷作为经典的抗血小板药，是指南推荐的急性冠状动脉综合征、心肌梗死、缺血性卒中以及经皮冠状动脉介入治疗、大血管闭塞性卒中血管内治疗患者的预防用药。虽然氯吡格雷抗血小板聚集效果显著，但仍有相关的临床研究表明血小板对氯吡格雷的反应在个体间存在很大差异。部分患者在氯吡格雷治疗过程中仍会发生支架内血栓、再发心肌梗死等缺血事件，因此将氯吡格雷抑制血小板聚集功能减弱称为氯吡格雷抵抗或血小板高反应性。研究显示，4%~30%患者存在氯吡格雷抵抗,5%~6%支架植入术后患者存在双联抗血小板治疗抵抗。MATETZKY等研究发现，高达25%急性ST段抬高型心肌梗死患者存在氯吡格雷抵抗,且与心血管事件风险增加相关。 因此，了解氯吡格雷抵抗的影响因素及处理方案，对于氯吡格雷个体化用药具有重要价值。 氯吡格雷药理作用 氯吡格雷是一种二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受体P2Y12拮抗剂，是一种噻吩吡啶类前体药物，需要经过肠道吸收及肝脏各种酶的代谢转变成有活性的成分来发挥抗血小板聚集效应。ABCB1编码的质子泵P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)调节氯吡格雷在小肠的吸收。P-gp是一种跨膜蛋白，主要作用是将药物泵出细胞外，使药物生物利用度降低。氯吡格雷经肠道吸收后，85%经羧酸酯酶(CES1)水解为无活性的代谢物随尿液或粪便排出体外,只有15%在肝脏中通过细胞色素P450(CYP)系统代谢为活性产物。 氯吡格雷转化成活性代谢产物的过程又涉及两个步骤：①氯吡格雷通过氧化作用形成2-氧基-氯吡格雷（2-oxo-clopidogrel），此过程受CYP2C19、CYP1A2和CYP2B6调节；②2-氧基-氯吡格雷再经过水解形成活性代谢产物（硫醇衍生物），此过程受CYP2C19、CYP2C9、CYP2B6和CYP3A4调节。该代谢物选择性不可逆地与血小板膜上的二磷酸腺苷(ADP)受体P2Y12结合，减少ADP结合位点，阻断ADP介导的纤维蛋白原与其受体糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的结合，抑制血小板的活化和聚集，发挥抗血小板作用，少部分2-O-氯吡格雷和活性代谢物也可被酯酶水解为羧酸代谢物排出体外。
氯吡格雷抵抗定义及检测方法 目前，国际上对“氯吡格雷抵抗”的定义尚未形成统一认识，部分学者将长期口服氯吡格雷治疗发生血栓栓塞等不良事件者称为临床抵抗；部分学者将服用氯吡格雷后实验室检测提示不能很好抑制血小板活性,称为实验室抵抗。通常认为常规剂量氯吡格雷未达到预期抑制血小板聚集的效果，即实验室检测的血小板活性或聚集性未达到有效的抑制,从而致复发性血栓事件危险度增加，称为氯吡格雷抵抗。MULLER等认为给予氯吡格雷600 mg后4h，对ADP(5和20 μmol·L-1)诱导的血小板聚集抑制率与基线相比降低≤10%为氯吡格雷抵抗，抑制率>10%—30%为反应不完全，抑制率>30%为药物反应良好。 迄今仍然缺乏诊断氯吡格雷抵抗的标准实验方法，临床上可通过检测血小板功能来判断患者用药后血小板反应情况，以识别心血管或出血事件增加的潜在风险。目前检测血小板功能常用的方法，比浊法测定血小板聚集率(LTA)、血小板舒张剂刺激磷酸酶蛋白测定(VASP)、血小板功能测定(PFA-100)、快速血小板功能测定(Verify-Now)、阻抗法血小板聚集测定(Multiplate)、血栓弹力图(TEG)。除VASP是通过流式细胞术测定ADP诱导的P2Y12受体激活后的下游通路以外，其余方法均是通过不同方法评估ADP诱导的血小板聚集率。光比浊法是目前重复性高和较为精确的方法，是检测服用氯吡格雷患者血小板反应性的常用方法，但是具有特异性差和耗时等缺点。
表1 不同原理的血小板功能检测系统 氯吡格雷抵抗影响因素 氯吡格雷抵抗发生的机制是多种多样的，包括药物依从性差、药物吸收及代谢、药物之间相互作用、血小板更新速度加快、环境或生活方式、药物治疗人群的选择和基因多态性等。 （1）药物依从性：药物依从性差是导致氯吡格雷抵抗的重要因素，研究表明有38%的脑梗死患者及14%的冠心病患者都存在氯吡格雷药物依从性差的情况，并认为氯吡格雷依从性差是导致氯吡格雷抵抗的最重要因素。 （2）药物吸收：氯吡格雷吸收差同样会导致氯吡格雷抵抗，对于肠道吸收功能障碍的患者，氯吡格雷吸收少，可转化的活性代谢物随之降低，抗血小板效果也随之削弱。 （3）药物相互作用：已知氯吡格雷由CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19基因编码的CYP酶系介导的代谢途径转化为有效的活性产物，故经该酶系代谢的药物有可能影响氯吡格雷的生物学效应。可竞争性的抑制CYP3A4酶的亲脂性他汀类药物（阿托伐他汀、辛伐他汀及洛伐他汀等），钙通道阻滞剂（氨氯地平、尼莫地平及维拉帕米）等，可能会因与氯吡格雷竞争CYP3A4酶从而影响氯吡格雷的代谢，并削弱氯吡格雷的抗血小板作用。CYP2C19途径代谢的药物（奥美拉唑、埃索美拉唑、氟伏沙明、氟西汀、吗氯贝胺、伏立康唑、氟康唑、氯苄匹啶、环丙沙星、西咪替丁、卡马西平、奥卡西平、氯霉素），同样会与氯吡格雷竞争CYP2C19酶从而影响氯吡格雷代谢，降低氯吡格雷抗血小板作用。研究显示，奥美拉唑80mg每日一次，与氯吡格雷同服或间隔12小时服用，均使氯吡格雷活性代谢物的血药浓度下降45％（负荷剂量）和40％（维持剂量）。 （4）基因多态性：多数学者普遍认同的与氯吡格雷抵抗相关的基因多态性位点是CYP2C19*2及CYP2C19*3。有研究发现携带有1个或2个CYP2C19功能缺失等位基因（*2，*3）的患者与非携带者比较，氯吡格雷活性代谢产物的血清学浓度明显降低。Wang等（2016）对CHANCE（The Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events）研究进行了延伸实验，通过测定入组CHANCE研究的脑卒中（NIHSS评分≤3分）及短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）患者的CYP2C19基因型，发现只有当患者为非CYP2C19功能缺失等位基因携带者时，阿司匹林与氯吡格雷联合治疗较单用阿司匹林可降低其新发脑卒中的风险。针对我国患者的临床研究也证实，我国汉族ACS患者中携带CYP2C19 *2突变基因的患者血小板聚集率比未携带者明显升高，携带CYP2C19功能缺失等位基因的患者更易发生高血小板反应,且发生氯吡格雷抵抗的风险增加。 （5）特殊人群：氯吡格雷抗血小板作用有剂量依赖性，300 mg负荷剂量氯吡格雷经过4—24h达到平稳状态，若无负荷量，达到稳态要4—7d。KASTRATI等研究发现首次给予氯吡格雷600 mg的负荷量者与长期服用75mg者抗血小板效果相当，长期治疗中再给予氯吡格雷600 mg可进一步抑制血小板聚集。对于症状严重的患者，由于治疗前血栓负荷增加，标准负荷剂量已不足以达到有效的抑制血小板作用，因此对于这些患者而言常规剂量的治疗仍然会出现氯吡格雷抵抗现象。例如急性或慢性炎症、高儿茶酚胺状态（包括急性冠脉综合征、心力衰竭、术后状态、吸烟及肥胖等）、糖尿病（尤其是高血糖状态）等，这些因素可通过加快血小板活化或血小板更新的速度，从而影响抗血小板药物的疗效。如2型糖尿病或有胰岛素抵抗的患者中氯吡格雷抗血小板作用明显受限，糖尿病患者支架术时予以氯吡格雷600 mg的负荷量，血小板聚集和活化仍然活跃。 氯吡格雷抵抗的处理 （1）提高依从性 药物依从性差是导致氯吡格雷抵抗的一个重要因素，应加强患者的健康宣传教育，确保患者规范且遵医嘱剂量服用药物，并指导患者控制其他可能导致氯吡格雷抵抗发生的危险因素，如良好控制血糖、血脂及体重等。 （2）避免药物相互作用 在使用氯吡格雷时应仔细考虑药物之间相互作用，以确保其发挥最佳的抗血小板效应，避免同时应用其他需要CYP代谢的药物，如他汀类药物、钙通道阻滞药、质子泵抑制剂等。 （3）增加氯吡格雷剂量 增加剂量可提高氯吡格雷的生物学效应,降低氯吡格雷抵抗发生率，同时大剂量氯吡格雷能降低氯吡格雷抵抗患者的血小板聚集率。对于PCI患者，600 mg的负荷剂量比300 mg的负荷剂量反应更快，且有更强的血小板抑制作用，氯吡格雷抵抗发生率明显降低。同时，有研究表明在给予氯吡格雷600 mg负荷量后出现氯吡格雷抵抗或血小板高反应性仍然常见，但增加剂量对降低由心血管疾病造成死亡、心肌梗死及支架内血栓形成风险是有效的。 行PCI治疗的氯吡格雷抵抗患者，高维持剂量的氯吡格雷(150 mg·d-1)比常规维持量(75 mg·d-1)能更有效地防止MACCE(主要不良心脑血管事件)。在PCI术后1个月随访中，150 mg·d-1组与75 mg·d-1组比较,支架内血栓发生率(1.1% 和4.9%,P=0.03)、心血管事件发生率(2.7%和7.6%,P=0.03)，150 mg·d-1组发生率显著低于75 mg·d-1组。 （4）联合其他抗血小板药物 AINETDINOVA等研究发现阿司匹林、氯吡格雷及两药同用发生抵抗的概率分别是25.7%，17.1%和5.7%。因此，阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗可减少药物抵抗的发生。GPIIb/IIIa受体拮抗药(如阿昔单抗、替罗非班)能直接阻断血小板活化、黏附、聚集的最后通路。在氯吡格雷治疗的基础上,联合使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗药可进一步抑制血小板的聚集作用。 （5）换用其他药物 与标准剂量氯吡格雷比较，新型P2Y12抑制药替格瑞洛和普拉格雷可明显降低血小板高反应并改善临床结局。大多数对氯吡格雷无反应患者改用普拉格雷后血小板聚集率可得到明显抑制,因为普拉格雷能更好地抑制ADP诱导的血小板聚集，比氯吡格雷有更快更强更持久的抗血小板作用，能显著减少缺血事件的发生。 替格瑞洛无需肝脏代谢，不受CYP2C19基因多态性的影响,可显著降低与心血管事件、心肌梗死或卒中相关的死亡率。一项研究表明，在初次行PCI的STEMI患者中，180 mg负荷剂量的替格瑞洛比600 mg负荷剂量的氯吡格雷更能有效降低微血管损伤。还有文献提到坎格瑞洛具有强大的血小板抑制作用，其作用可能大于氯吡格雷，它的半衰期较短，不需要肝脏激活，而且是P2Y12直接拮抗药。 小结
表2 氯吡格雷抵抗影响因素及处理 参考文献 [1] 刘艺,陶婷,孙增先. 氯吡格雷抵抗的危险因素[J]. 国际脑血管病杂志,2021,29(7):521-525.
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