氯吡格雷抵抗的临床处理

氯吡格雷抵抗研究进展　
  　【摘要】氯吡格雷已确立对急性冠脉综合征患者从急性期到长期的保护作用。但氯吡格雷抗血小板作用并不能使所有患者受益，部分患者对氯吡格雷的心血管保护作用存在氯吡格雷抵抗现象，即应用氯吡格雷的患者仍会发生心血管血栓事件。* m7 I4 L& n9 U2 l8 N
　　【关键词】氯吡格雷；抵抗；急性冠脉综合征
　　现代已确定氯吡格雷对急性冠脉综合征患者从急性期到长期的保护作用。但是存在部分患者对氯吡格雷的心血管保护作用存在氯吡格雷抵抗现象，现将对此现象的研究及进展综述如下。
　　1.氯吡格雷的作用
　　氯吡格雷是一种新型噻吩吡啶类衍生物，其活性代谢产物可选择性不可逆地与血小板表面二磷酸腺苷（ADP）受体P2Y12结合，减少ADP结合位点，阻断ADP对腺苷环化酶的抑制作用，促进cAMP依赖的舒血管物质磷酸蛋白的磷酸化，抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋白GPIIb/IIIa受体结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，进而抑制血小板的聚集［1，2］。: |, d1 e* L4 T4 t  M
　　在抗血小板治疗中，氯吡格雷代表了一个重要的进步，CAPRIE［3］、CURE［4］、PCI-CURE［5］、CREDO［6］都证实了针对急性冠脉综合征患者，氯吡格雷单用或与阿司匹林联合使用的疗效和安全性。2005年在ACC上公布的CLARITY［7］研究进一步肯定了氯吡格雷对急性ST段抬高心肌梗死的临床益处，确立了氯吡格雷对所有的急性冠脉综合征患者从急性期到长期的保护作用。但不幸的是氯吡格雷抗血小板作用并不能使所有患者受益，部分患者对氯吡格雷的心血管保护作用存在氯吡格雷抵抗现象，即应用氯吡格雷的患者仍会发生心血管血栓事件。
　　2.氯吡格雷抵抗的临床发现与定义
　　2.1　氯吡格雷抵抗的临床发现阿司匹林抵抗现象已被临床医生熟知，但是氯吡格雷的抵抗现象报道甚少。2003年Muller［8］在105例PCI患者中发现5%（ADP5μmol/L）~11%（ADP20μmol/L）的患者对氯吡格雷无反应，无反应的患者中2例发生了血栓形成，提示氯吡格雷抵抗可能与血栓的形成直接相关。Paul等［9］对96例选择性冠状动脉支架植入术在术后给予氯吡格雷300mg，维持75mg/d，持续30天，分别于服用氯吡格雷前、支架术后2h、24h、5天、30天采血，发现对血小板聚集的反应存在个体差异。使用5μmol/LADP作为激动剂时，支架术后2h、24h、5天、30天时氯吡格雷抵抗者的比例分别为63%、31%、31%、15%；以20μmol/LADP作为激动剂时，比例分别为53%、35%、32%、21%Lau等［10］的研究中，给予健康者和患者氯吡格雷无反应及低反应的发生率分别为16%、12%及22%、32%。: L" g/ z8 j- y$ U
　　2.2　氯吡格雷抵抗定义虽然临床发现证实氯吡格雷抵抗的存在，但目前对氯吡格雷抵抗缺乏一致性的标准。Paul等［9］多数学者用百分比计算血小板聚集率，使用5μmol/LADP作为激动剂，基线值与使用氯吡格雷后最大血小板聚集的差值，若≤10%判定为氯吡格雷抵抗或无效，10%~30%为低效，＞30%认为有效。Barragan等［11］将氯吡格雷抵抗定义为在治疗的任何时间内血小板反应性均相对较高（＞50%）。最近有学者［12，13］提议，氯吡格雷抵抗应该是氯吡格雷不能达到预期的药效学作用，而患者在接受氯吡格雷治疗中仍有临床事件发生则应称为氯吡格雷治疗失败。8 ]: B* \+ \/ r
　　3.氯吡格雷抵抗的临床意义
　　氯吡格雷抵抗普遍存在于健康患者、外周血管疾病、冠心病等患者群中，尤其是冠心病患者。抗血栓在冠心病治疗中的重要作用已开始更多地被临床医生所关注，目前冠心病的治疗已进入药物洗脱支架的新时代。但亚急性支架内血栓形成仍是冠状动脉支架术后一个主要的危及生命的并发症。即使阿司匹林联合氯吡格雷治疗，在综合医院仍有5%的发生率，其中部分原因可能由于氯吡格雷抵抗。存在氯吡格雷抵抗患者代表着一组高危患者，具有较高的心血管死亡、再梗死或严重缺血的终点事件发生率。Matetzky等［14］的研究显示，40％的氯吡格雷抵抗患者发生了缺血性心血管事件，而其他患者中仅6.7%.Muller等［8］的报道，氯吡格雷抵抗患者中有2例发生支架内亚急性血栓形成。通过氯吡格雷对血小板抑制作用的评价，有助于发现氯吡格雷抵抗的患者，并及时采取相应的措施以求达到较高的抗血小板疗效，减少血栓栓塞的发生率。
　　4.氯吡格雷抵抗的可能机制* G: ]0 D4 c/ i& c. ^
　　氯吡格雷抵抗的原因很多，涉及多个方面。Nguyen等［13］总结了氯吡格雷抵抗和效果低下的可能原因，包括外源性和内源性机制（见表1），下面介绍一些最近的研究进展。医学-教育网-搜集整理
　　表1　氯吡格雷抵抗或无效的可能机制（略）
　　4.1　遗传与变异# N9 f9 a0 L% x
　　氯吡格雷抵抗存在个体之间的差异，这种差异的存在可能是个体遗传信息的不同或变异所致。Hechler等［15］对转基因鼠的研究发现P2Y12受体的过分表达可引起血小板反应性的增加，故可导致氯吡格雷的抗血小板疗效下降。Larson等［16］学者在进行血小板聚集的研究中发现遗传因素在抗血小板药物疗效的个体差异中起重要作用，这种差异与P2Y12基因多态性或受体信号表达系统的缺陷相关。Fontana等［17］研究发现，ADP诱导的血小板聚集与P2Y12受体基因型有关，H2单倍型者对ADP诱导的血小板聚集反应性较高，推测对抗血小板药物的反应不佳，可能导致氯吡格雷抵抗。Hardy等研究［18］还提示受体后信号传导通路也可能与氯吡格雷的抗血小板效果有关。Lau等［19］认为氯吡格雷抗血小板强度与肝脏细胞CYP3A4活性相关，而CYP3A4活性与个体的遗传因素密切相关。基因变异可能使mRNA产生更大的稳定性，导致血小板表面受体密度更大，进一步导致标准剂量的氯吡格雷作用不足，产生氯吡格雷抵抗。Wheeler等［20］发现GPⅢa亚单位PIA2等位基因和血小板的高反应性有关，且PIA2等位基因易发生突变，变异后血小板表面受体对氯吡格雷结合能力下降，产生氯吡格雷抵抗。, Z4 }( Z/ v6 Z2 d9 n; g1 G" b
　　4.2　药物间的相互作用( s2 M# I- I) Y0 c9 P
　　氯吡格雷是噻氯吡啶类的抗血小板药物，必须在肝脏经氧化、水解反应转化为活性的代谢产物。其代谢过程必须有肝脏CYP3A4参与。故在体内通过肝脏CYP3A4代谢的药物可能影响氯吡格雷的活性。他汀类调脂药物是选择性的三羟基三甲基辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，是胆固醇合成途径的早期限速酶。阿托伐他汀是一种羟基酶，在体内可转化为内酯。而阿托伐他汀内酯是肝脏的CYP3A4的底物，与其具有较强的亲和力，可经CYP3A4途径转化为亲水性的代谢产物而经肾脏清除［21］。氯吡格雷的激活和阿托伐他汀的代谢均与CYP3A4相关，作为CYP3A4底物特定的他汀类药物，以结合能力强及浓度高的优势竞争性抑制氯吡格雷的代谢，进而影响氯吡格雷对血小板的抑制疗效。Lau等［22］学者报道阿托伐他汀与氯吡格雷合用，可降低氯吡格雷抗血小板聚集的效力，且这削弱作用具有剂量依赖性，而水溶性的他汀对氯吡格雷抗血小板聚集的活性则无影响。4 ]# I4 K; ^  B/ k" U/ ]
　　但在患者体内，由于肝脏有丰富的CYP3A4表达，临床剂量的阿托伐他汀和氯吡格雷的血药浓度远没有达到CYP3A4饱和浓度，而且他们均不是CYP450的特异性强的激动剂或抑制剂。另外，目前越来越多的研究［23，24］表明，氯吡格雷在肝脏的代谢过程中是多种CYP450的同工酶系统参与，例如CYP3A4、CYP1A、CYP2B等。CAPRIE［3］和CURE［4］两项研究进行回顾性亚组分析表明，氯吡格雷和阿托伐他汀联合应用并不增加心脏缺血事件的发生率，也未增加死亡率。最近发表的ARMYDA-2［25］（antiplatelettherapyforreductionofmyocardialdamageduringangioplasty）试验中，氯吡格雷联合使用他汀类药物，围手术期心血管事件进一步减少（危险性由80%降至50%）。
　　Lau等［19，22］报道了作为CYP4503A4的抑制剂：大环内酯类抗生素（如红霉素）、吡格类抗真菌药（如伊曲康唑）、选择性的免疫抑制剂（如环孢菌素）、二氢吡啶类钙离子拮抗剂等能削弱氯吡格雷抗血小板聚集的能力，而CYP4503A4诱导剂如利福平则增强了氯吡格雷的抗血小板的能力。32例支架置入术的患者口服常规剂量氯吡格雷，25位健康受试者口服450mg负荷剂量，结果发现氯吡格雷抗血小板作用与CYP3A4活性之间存在明显的正相关，增强CYP3A4活性的药物如利福平可以明显改善氯吡格雷抵抗（10位健康受试者，同时服用利福平300mg，2次/d和氯吡格雷75mg/d维持6天后，3例氯吡格雷抵抗和1例反应低下的患者转为对氯吡格雷敏感）。8 H5 g, u: K5 y5 O# B7 H; p
　　4.3　高胰岛素血症或胰岛素抵抗
　　2型糖尿病患者或体内存在高胰岛素血症或有胰岛素抵抗的患者可明显抑制血小板聚集和活化［26］，并认为胰岛素抵抗和机体对氯吡格雷的低反应性相关。Westerbacka等［27］发现在存有胰岛素抵抗的肥胖症患者中氯吡格雷抗血小板的作用明显受限。, ~/ o& m% [% ~: T" S$ C' J# e4 {7 q
　　4.4　疾病危险程度
　　Soffer等［10］研究表明，根据多变量分析，心绞痛危险程度与IPA（inhibitionofplateletaggregation）密切相关（P=0.018）。在不稳定型心绞痛（unstableangina，UA）Braunmald2级和3级患者中，氯吡格雷引起的血小板集聚的抑制（IPA）明显低于稳定型心绞痛及不稳定型心绞痛Braunwald1级的患者。原因认为UA2级和UA3级患者与稳定型心绞痛及UA1级的患者相比，有更高的血小板活化程度和聚集度。Gurbel［28］试验证实：基础血小板的活性程度与氯吡格雷抵抗密切相关。# \* L8 g( q- N! W( |% b( c+ `
　　5.氯吡格雷抵抗的处理措施
　　冠心病的治疗已进入药物洗脱支架的新时代，药物洗脱支架使经皮冠状动脉介入治疗后的再狭窄率极大地降低，在很大程度上改变了冠心病的治疗策略。但是，药物洗脱支架置入可以抑制冠状动脉内皮化以及增加血小板聚集，造成支架内亚急性血栓形成仍是冠状动脉支架术后一个主要的危及生命的并发症，其中部分原因可能由于氯吡格雷抵抗。因此早期认识并进行预防氯吡格雷抵抗就可减少心血管事件的发生。但遗憾的是由于缺少对氯吡格雷抵抗发生机制的深入认识和大规模的临床数据，目前还没有确实有效的治疗对策。医学教育网搜集整理3 Z2 l7 F8 H% G# l* c% C  G- U  Z
　　5.1　增加氯吡格雷的剂量由于氯吡格雷的抗血小板作用有浓度依赖性［29］，因此增加氯吡格雷的负荷剂量可能会获得更快、更强的抗血小板作用，可减少氯吡格雷抵抗的发生率，改善临床预后。新近在法国PCR会议上报道了ALBION（assessmentofthebestloadingdoseofclopidogreltobluntplateletactivation，inflammationandongoingnecrosis）试验，在103例NSTEACS患者中观察了300mg、600mg、900mg氯吡格雷负荷剂量的抗血小板作用，结果显示900mg负荷剂量能更快、更有效地抑制血小板聚集，该组患者发生的不良临床事件也相对较少，3种负荷剂量的出血并发症相似。我国学者YalingHAN等［30］在急性冠脉综合征患者冠状动脉支架术前给予600mg高负荷剂量氯吡格雷，继以75mg/d维持剂量，可明显预防亚急性血栓的发生，并降低30天死亡、心肌梗死和紧急靶血管重建联合终点的发生率。
　　5.2　联合使用抗血小板的其他药物GPIIb/IIIa受体拮抗剂直接阻断了血小板活化、黏附、聚集的最后通路。在氯吡格雷治疗的基础上，联合使用GPIIb/IIIa受体拮抗剂可进一步抑制血小板的聚集作用，但临床应用的结果目前还不能让患者满意［31，32］。
　　5.3　避免使用经CYP3A4代谢的他汀类药物或其他CYP3A4的抑制剂脂溶性他汀类药物或其他CYP3A4的抑制剂可能存在不利影响，削弱了氯吡格雷的抗血小板的疗效，故在服用氯吡格雷期间，应尽量避免使用经CYP3A4代谢的他汀类药物或其他CYP3A4的抑制剂类药物。. W! |4 u( n8 Q
　　5.4　新型ADP拮抗剂新型ADP拮抗剂Prasugrel（Lilly公司生产）的Ⅰ期临床试验显示，该药对血小板活性的抑制是氯吡格雷的2倍，且个体间变异小，发生无反应或低反应的几率较低，该药正在进行的Ⅲ期临床试验（TRITONTIMI-38试验）有望获得积极结果。) t$ f- g; @" K* l
　　5.5　减肥、减轻胰岛素抵抗和积极控制血糖冠心病患者进行有效的控制血糖、降低体重、减轻胰岛素抵抗，可减少氯吡格雷抵抗的发生率。
　　6.讨论
　　氯吡格雷抵抗现象目前已成为关注的焦点。但氯吡格雷抵抗存在许多问题亟待解决：（1）氯吡格雷抵抗尚无确切定义。（2）氯吡格雷抵抗与临床缺血事件的关联程度如何。（3）能否发现简便可靠的血小板功能检测方法来检测氯吡格雷抵抗。（4）氯吡格雷抵抗患者应如何处理，能否进行早期预防。（5）关于氯吡格雷使用：最佳氯吡格雷负荷剂量是多少，维持剂量是多少，应该维持多长时间。总之，尽早发现、预防和治疗氯吡格雷抵抗，可减少恶性心血管事件的发生，提高此类患者的生存质量。医学教育网搜集整理$ [# P- J0 e' }! H( j' z
　　【参考文献】  t- }3 m; O) S& a. z4 c* j
　　1.Savi P， Pereilio JM， Uzabiaga MF， et al. Identification and biological activity of the active metabolite of clopidogrel. Thromb Haemost，2000，84：891-896。
　　2.Hollopeter C， Jantzcn HM， Vincent D， et al. Identification of the platelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs. Nature，2001，409：202-207。
　　3.CAPRIE steering committee. A randomized blinded， trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events. Lancet，1996，348（9068）：1329-1339。+ R0 o1 M6 _$ z; t/ l% l8 Q( m% W. @
　　4.The CURE Investigation. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med，2001，345（7）：494-502。
　　5.Mehta SR， Yusuf S， Peter RJ， et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term theray in patients undergoing percutaneous coronary intervention： the PCI-CURE study. Lancet，2001，358：527-533。
　　6.Steinhubl SR，Berger PB，Mann JT， et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention：a randomized controlled trial. JAMA，2002，288：2411-2420。
　　7.The CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for mkyocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med，2005，352：1179-1189。0 L% q' u4 y8 U: h8 N  W6 {
　　8.Muller I， Besta F， Schulz C， et al. Prevalence of clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement. Thromb Haemost，2003，89（5）：783-787。* B  q( |1 A) V6 B
　　9.Paul A，Gurbel MD. Clopidogrel for coronary stenting： response varisbility， drug resistance， and the effect of pretreatment platel-et. Circulation，2003，107：2908-2913。& ?  U2 b! G9 r4 e
　　10.Soffer D， Moussa I， Harjai KJ， et al. Impact of angina class on inhibition of platelet aggregation following clopidogrel loading in patients undergoing coronary intervention： do we need more aggressive dosing regimens in unstable angina？ Catheter Cardiovasc Interv，2003，59（1）：21-25。
　　11.Paul Barragan，Jean-Louis Bouvier. Resistance to thienopyridines：clinical detection of coronary stent thyrombosis by monittoring of vasosdilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation. Catherization and cardiovascular interventions，2003，59：295-302。+ Q' F9 m( H" z& b  f0 i
　　12.Wiviott SD， Antman EM. Clopidogrel resistance： a new chapter in a fast-moving story. Circulation，2004，109：3064-3067。* p: O1 B3 P2 f# n% H
　　13.Nguyen TA， Diodati JG， Pharand C. Resistance to clopidogrel： a review of the evidence. J Am Coll Cardiol，2005，45：1157-1164。
　　14.Matetzky S， Shenkman B， Guetta V， et al. Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction. Circulation，2004，109：3171-3175。
　　15.Hechler B， Zhang Y， Eckly A， et al. Lineage-specific overexpression of the P2Y1 receptor induces platelet hyper-reactivity in transgenic mice. J Thromb Haemost，2003，1（1）：155-163。
　　16.Larson MG， Feng D， Donnell CJ， et al. Genetic and environmental contributions to platelet aggregation：the framingham heart study. Circulation，2001，103（25）：3051-3056。; `( b9 j$ X$ T# l6 Z6 [2 g
　　17.FontanaP， Dupont A， Gandrille S， et al. Adenosine diphosphate-induced platelet aggregation is associated with P2Y12 gene sequence variations in healthy subjects. Circulation，2003，108：989-995。
　　18.Hardy AR， Conley PB， Luo J， et al. P2Y1 and P2Y12 receptors for ADP desensitize by distinct kinase-dependent mechanisms. Blood，2005，105：3552-3560。
　　19.Lau WC， Gurbel PA， Watkins PB， et al. Contibution of hepatic cytochrome p450 3A4 metabolic activity to the phenomenon of clopidogrel resistance. Circulation，2004，109（2）：166-171。8 O  e* z3 b7 i" M
　　20.Wheeler GL， Braden GA， Bray PF， et al. Reduced inhibition by abciximab in platelets with the PIA2 polymorphism. Am Heart J，2002，143（1）：76-82。: H8 M2 A# f% a$ ~1 q3 f! s
　　21.Lea AP， McTavish D. Atorvastain： a review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of hyperlipidemias. Drugs，1997，53：828-847。  [  M) ]% I! s/ L% W! T' p4 S
　　22.Lau WC， Waskell LA， Watkins PB， et al. Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation： a new drug-drug interaction. Circulation，2003，107（1）：32-37。
　　23.Savi P， Pereillo JM， Uzahiaga MF， et al. Identification and biological activity of the active metabolite of clopidogrel. Thromb Haemost，2000，84：891-896。: E2 h2 C$ k1 z, e5 j! a
　　24.Jarvis Blair， Simpson Kerryn. Clopidogrel： a review of its use in the prevention of atherothrombosis. Drugs，2000，60（2）：347-377。9 ]# \- ?, T7 k% @2 u
　　25.Patti G， Colonna G， Pasceri V， et al. Randomized trial of high loading dose of clopidogrel for reduction of periprocedural myocardial infarction in patients undergoing coronary intervention： results from the ARMYDA-2 （antiplatelet therapy for reduction of MYocardial damage during angioplasty） study. Circulation，2005，111：2099-2106。
　　26.Inzucchi SE. Type 2 diabetes mellitus and insulin resistance： stroke prevention and management. Current Treatment Options in Neurology，2004，6（6）：443-450。
　　27.Westerbacka J， Ykii-jarvinen H， Turpeinen A， et al. Inhibition of platelet collagen interaction：an in vivo action of insulin abolished by insulin resistance in obesity. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2002，22（2）：167-172。
　　28.Gurbel PA， Bliden KP， Hayes KM， et al. The relation of dosing to clopidogrel responsiveness and the incidence of high post-treatment platelet aggregation in patients undergoing coronary stenting. J Am Coll Cardiol，2005，45：1392-1396。
　　29.Taubert D， Kastrati A， Harlfinger S， et al. Pharmacokinetics of clopidogrel after administration of a high loading dose. Thromb Haemost，2004，92：311-316。9 ]0 B! q9 o2 x$ K4 j$ b
　　30.Yaling HAN，Shouli WANG， Yi LI，et al. Short-term outcomes of high loading dose clopidogrel pretreated before coronary stenting in patients with acute coronary syndromes. Chin J Intervent Cardiol，2005，13（1）：09-12。
　　31.Mehilli J， Kastrati A， Schuhlen H， et al. Randomized clinical trial of abciximab in diabetic patients undergoing elective percutaneous coronary interventions after treatment with a high loading dose of clopidogrel. Circulation，2004，110： 3627-3635。
　　32.Claeys MJ， Van der Planken MG， Bosmans JM， et al. Does pre-treatment with aspirin and loading dose clopidogrel obviate the need for glycoprotein IIb/IIIa antagonists during elective coronary stenting？ A focus on peri-procedural myonecrosis. Eur Heart J，2005， 26：567-575。
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