当氯吡格雷遇上质子泵抑制剂

作者：梁丹、陈楚雄

中山大学附属孙逸仙纪念医院药学部

来源：逸仙药学V

   自2009年首次报道氯吡格雷与质子泵抑制剂（PPIs）的相互作用以来，两者的合用在临床实践中一直成为讨论争议的热点问题。美国FDA于2009发布氯吡格雷与奥美拉唑相互作用风险警示与TCT 2009公布的GOGENT研究［1］两者合用不增加冠脉事件风险，观点产生了激烈的碰撞。接下来逸仙药师就相关问题进行分析：

一、氯吡格雷的抗血栓作用

NOTE

  氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，它可有效地抑制冠脉支架内血栓形成, 降低缺血性心脏疾病患者的心力衰竭、心梗、恶性心律不齐的发生率, 进而减少再次入院的比率，从而大大改善患者预后。

二、为何要联用质子泵抑制剂（PPIs）

NOTE

  由于胃灼热和胃溃疡是氯吡格雷可能引发的副作用，因此使用氯吡格雷的患者同时使用PPIs以防止或减轻相关症状。2008年美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国胃肠病学会（ACG）/美国心脏学会（AHA）联合发表的《降低抗血小板药物和非类固醇类抗炎药（NSAID）的消化道风险专家共识》就建议，在接受抗血小板药物治疗的患者积极应用PPIs。

三、氯吡格雷与PPIs的相互作用

NOTE

  氯吡格雷为无活性的前体药物，在体内需经过肝脏CYP450酶系（主要是CYP2C19和CYP3A4同工酶）转化成为活性代谢产物，部分PPIs也主要通过CYP2C19在肝脏代谢，两者合用时可能会因共同竞争CYP2C19的同一结合位点而发生药物相互作用。目前广泛用于临床的PPIs有5种，分别为奥美拉唑、艾司奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和泮托拉唑，这5 种PPIs对CYP2C19的竞争性抑制作用不尽相同。以下逸仙药师就不同PPIs与氯吡格雷之间相互作用进行介绍：

1、奥美拉唑

  根据氯吡格雷（波立维）药品说明书，奥美拉唑80mg每日一次，与氯吡格雷同服或间隔12小时服用，均使氯吡格雷活性代谢物的血药浓度下降45%（负荷剂量）和40%（维持剂量）。这种血药浓度下可导致血小板聚集抑制率分别降低39%（负荷剂量）和21%（维持剂量）。说明书提示不推荐使用强效或中度CYP2C19抑制剂（如奥美拉唑）。

2、艾司奥美拉唑

  根据氯吡格雷（波立维）药品说明书，不推荐氯吡格雷与艾司奥美拉唑联合使用。埃索美拉唑为S异构体，对CYP2C19的依赖性与奥美拉唑相比小。根据欧洲药品管理局（EMA）曾于2009年5月发布信息：有证据支持氯吡格雷与艾司奥美拉唑之间存在相互作用， FDA也提出警告艾司奥美拉唑会抑制CYP2C19，应避免与氯吡格雷联用这种联用。

3、兰索拉唑

  兰索拉唑主要通过肝药物代谢酶 CYP2C19 和 CYP3A4 进行代谢，根据氯吡格雷（波立维）说明书：氯吡格雷与兰索拉唑联用后，未观察到氯吡格雷代谢物的血药浓度大幅下降。兰索拉唑说明书也注明，批准剂量的兰索拉唑与氯吡格雷相互作用无临床显著影响，两者联用无需调整氯吡格雷的剂量。

4、雷贝拉唑

  雷贝拉唑主要经非CYP酶途径代谢，其次经CYP3A4、CYP2C19代谢。其经非CYP酶代谢产物雷贝拉唑硫醚对CYP2C19仍然具有较强抑制作用［2］。目前尚未有证据证明雷贝拉唑钠与氯吡格雷相互作用有临床意义。

5、泮托拉唑

   通过肝细胞内的细胞色素P450酶系的第I系统进行代谢，同时也可以通过第II系统进行代谢。当与其它通过P450酶系代谢的药物合用时，本品的代谢途径可以通过第II 酶系统进行，从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用。故泮托拉唑可以与氯吡格雷联合使用。

四、氯吡格雷与PPIs合用的心血管事件风险

NOTE

 近年来Rassen［3］和Zairis［4］等人仍然提出氯吡格雷与PPIs没有相互作用，M.Schmidt［5］等人的13001人群队列研究表明PCI术后两者合用对主要心血管事件没有影响。但对PCI术后患者氯吡格雷与PPIs合用发表的近期研究（2012年-2016年）荟萃分析［6］以及Cardoso RN等纳入39项研究的meta分析表明，两者合用会带来更高的心血管事件风险。

氯吡格雷的抑制血小板倾向于显著的个体间变异性，被认为受遗传学和药物-药物相互作用等因素的影响。特别对于东方亚洲人群，受数据的不一致性以及纳入相关代表性亚洲研究人群的不足，使PPIs与氯吡格雷相互作用临床相关性依然不清楚［7］。

五、氯吡格雷与PPIs合用的用药建议

NOTE

   国家药品食品监督管理局药（CFDA）药品不良反应信息通报（第55期）《警惕质子泵抑制剂的骨折、低镁血症风险以及与氯吡格雷的相互作用》中指出：目前已有相关临床证据显示服用某些PPIs会降低氯吡格雷的疗效，从而使得患者的血栓不良事件增加，但各类PPIs的抑制作用并不相同，奥美拉唑对氯吡格雷的抑制作用最明显，其他几种产品的影响较弱或不明显。美国和加拿大已经修改了氯吡格雷的说明书，提示患者应避免合并使用对氯吡格雷的有效性具有较强或中等抑制作用的PPIs，如奥美拉唑。如果正在使用氯吡格雷的患者必须使用PPI，应考虑使用不会产生强烈相互作用的药物，如泮托拉唑。同时，抗血小板专家共识［8］推荐有消化道出血和溃疡病史的患者，奥美拉唑与氯吡格雷的潜在相互作用可能并不影响临床效果，但应该尽量选择与氯吡格雷相互作用少的PPIs，不建议选择奥美拉唑和艾司奥美拉唑。

参考文献：

1. Bhatt DL，Cryer BL, et al. Clopidogrel with or without Omeprazole in Coronary Artery Disease. [J]. N Engl J Med 2010，363:1909-1917

2. Li XQ, Andersson TB, Ahhtrom M, et al. Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole, esemeprazole, lansoprazole, pantoprazole and rabeprazole on human cytochrome P450 activities[J]. Drug Metab Dispos, 2004, 32(8): 821-7

3. Rassen JA, Choudhry NK,et al. Cardiovascular outcomesand mortality in patients using clopidogrel with proton pump inhibitorsafter percutaneous coronary intervention or acute coronary syndrome.[J].Circulation. 2009，120(23):2322–9.

4. Zairis MN, Tsiaousis GZ,et al.The impact of treatment withomeprazole on the effectiveness of clopidogrel drug therapy during thefirst yearafter successful coronary stenting.[J]. Can J Cardiol.2010，26(2):54–7.

5. M.Schmidt，M.B.Johansen，et al.Concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors is not associated with major adverse cardiovascular events following coronary stent implantation.[J]. Aliment Pharmacol Ther 2012,35:165-174

6. Pravesh Kumar Bundhun, Abhishek Rishikesh Teeluck, et al. Is the concomitant use of clopidogrel and Proton Pump Inhibitors still associated with increased adverse cardiovascular outcomesfollowing coronary angioplasty: asystematic review and meta-analysis ofrecently published studies (2012 – 2016).[J]. BMC Cardiovascular Disorders .Published online 2017 Jan 5

7. Zou D, Goh KL,et al.An East Asian Perspective on the Interaction between Proton Pump Inhibitors and Clopidogrel.[J].J Gastroenterol Hepatol. 2016 Dec 26.DOI：10.1111/jgh.13712

8. 中华医学会心血管病学分会，抗血小板治疗专家共识[J]，中华心血管病杂志,2015, Vol.41.No3:183~194