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阿司匹林和氯吡格雷的作用机制
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脑卒中（stroke）为常见病，目前已超越心血管疾病及恶性肿瘤，成为中国居民的首位致死病因。由NESS-China（National Epidemiological Survey of Stroke in China）研究协作组完成的中国脑卒中流行病学调查研究显示：中国脑卒中的发病率为1114.8/10万，其中缺血性脑卒中占69.6%的比例。缺血性脑卒中又称为脑梗死，对于急性脑梗死（发病2周内）的患者，溶栓治疗是目前最重要的恢复血流的措施，但是由于有效抢救时间窗短且禁忌证众多，故在临床中较难以实施。抗血小板治疗在脑梗死急性期及二级预防中具有极其重要的作用。早期启动抗血小板治疗则显得尤为重要，不仅可以显著降低病死率及致残率，还可有效预防脑卒中复发。但是10%-20%的患者接受抗血小板治疗后仍然会有新的血管事件发生，这些患者对抗血小板药物的反应性较低，临床上称之为抗血小板药物抵抗，也有学者称之为抗血小板药物无反应性。阿司匹林及氯吡格雷是临床上应用最为广泛的抗血小板药物，故文中主要阐述阿司匹林抵抗（aspirin resistance）和氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance）的机制及临床治疗策略。 01 阿司匹林和氯吡格雷的作用机制 1.1 阿司匹林的作用机制 阿司匹林是一种非选择性环氧合酶（cyclooxygenase，COX）抑制剂，主要通过与COX-1的529号位点的丝氨酸残基发生不可逆的乙酰化反应，导致COX-1失活，从而抑制花生四烯酸（arachidonic acid，AA）的代谢，导致其代谢产物血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）生成减少，而TXA2具有强大的促血小板聚集的作用，其生成减少最终导致血小板聚集功能受到抑制（图1）。 1.2 氯吡格雷的作用机制 氯吡格雷是一种二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受体P2Y12拮抗剂。它是一种前体药物，在体内需经肝脏内的细胞色素（cytochrome，CY）P450酶系统的作用转化成活性代谢产物才能发挥药理作用。而其转化成活性代谢产物的过程又涉及两个步骤：①氯吡格雷通过氧化作用形成2-氧基-氯吡格雷（2-oxo-clopidogrel），此过程受CYP2C19、CYP1A2和CYP2B6调节；②2-氧基-氯吡格雷再经过水解形成活性代谢产物（硫醇衍生物），此过程受CYP2C19、CYP2C9、CYP2B6和CYP3A4调节。生成活性代谢产物后，通过与血小板表面的ADP受体P2Y12不可逆的结合，进而抑制ADP介导的糖蛋白（glycoprotein，GP）IIb/IIIa复合物的活化，从而抑制血小板的激活和聚集过程。 02 阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗的定义及诊断标准 2.1 阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗的定义 阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗可以从两方面进行定义，①临床抵抗：患者在规律服用治疗剂量的抗血小板药物（阿司匹林或氯吡格雷）后出现新的血管事件；②实验室抵抗：通过实验室测定发现抗血小板药物（阿司匹林或氯吡格雷）并未有效抑制血小板聚集。 2.2 阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗的诊断标准 目前关于阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗尚无统一的诊断标准。临床研究应用最为广泛的阿司匹林抵抗的诊断标准是Gum等（2003）提出的，即用10μmol/L ADP作诱导剂，其平均血小板聚集率≥70%，以及用0.5mg/mL AA作为诱导剂，其平均血小板聚集率≥20%。 Silva等在临床研究中曾采用以下氯吡格雷抵抗诊断标准：使用浓度为0.5mg/mL ADP作为诱导剂，测定血小板聚集功能，血小板聚集值＞43%诊断为氯吡格雷抵抗。 03 阿司匹林抵抗及氯吡格雷抵抗的机制 导致阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗发生的机制是多种多样的（表1），包括药物依从性差、药物吸收及代谢、药物之间相互作用、血小板更新速度加快、环境或生活方式、药物治疗人群的选择和基因多态性等。 3.1 药物依从性 在导致阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗的诸多因素中，药物依从性差是最为重要的因素。有一项对于具有高危风险的50279例缺血性冠状动脉疾病患者的Meta分析发现，阿司匹林依从性差可使患者心脏事件风险增加3倍。另有一项研究则表明有38%的脑梗死患者及14%的冠心病患者都存在氯吡格雷药物依从性差的情况，并认为氯吡格雷依从性差是导致氯吡格雷抵抗的最重要因素。除此之外，阿司匹林吸收较差也是影响其反应性的重要因素之一。阿司匹林有不同的药物剂型，包括普通片剂，肠溶片，缓释片等，肠溶或缓释剂型在小肠中被吸收，而阿司匹林则是在pH2-4的内环境中吸收最佳，小肠的中性pH环境会导致阿司匹林吸收延迟和减少，从而导致血小板抑制不足。 3.2 药物相互作用 非甾体类抗炎药（如布洛芬等），可竞争性的与阿司匹林COX-1受体位点相结合从而削弱阿司匹林的作用；质子泵抑制剂（如奥美拉唑等）则由于其抑酸作用，会改变胃肠道内的pH值，增强阿司匹林向疏脂形式转化，从而减少阿司匹林在胃内的吸收。CYP450酶系统在氯吡格雷代谢过程中发挥着极其重要的作用，一些依赖CYP450酶系统进行代谢或者抑制CYP450酶系统活性的药物与氯吡格雷合用时可能会影响其疗效。例如可竞争性的抑制CYP3A4酶的亲脂性他汀类药物（阿托伐他汀、辛伐他汀及洛伐他汀等），钙通道阻滞剂（氨氯地平、尼莫地平及维拉帕米）等，可能会因与氯吡格雷竞争CYP3A4酶从而影响氯吡格雷的代谢，并削弱氯吡格雷的抗血小板作用。除此之外，还有一类常与氯吡格雷联合使用且通过CYP450酶系统进行代谢的药物即质子泵抑制剂，但目前关于质子泵抑制剂是否会影响氯吡格雷活性尚无统一的观点。 3.3 基因多态性 是目前临床上研究较多的阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗的机制之一。 3.3.1 阿司匹林的相关基因 多态性对COX-1基因（PTGS1）、GPIIIa基因及MPR4基因等基因多态性的研究有很多，但尚无确切的基因多态性位点与阿司匹林抵抗的发生相关。 3.3.2 氯吡格雷相关基因多态性 多数学者普遍认同的与氯吡格雷抵抗相关的基因多态性位点是CYP2C19*2及CYP2C19*3。有研究发现携带有1个或2个CYP2C19功能缺失等位基因（*2，*3）的患者与非携带者比较，氯吡格雷活性代谢产物的血清学浓度明显降低。Wang等（2016）对CHANCE（The Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events）研究进行了延伸实验，通过测定入组CHANCE研究的脑卒中（NIHSS评分≤3分）及短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）患者的CYP2C19基因型，发现只有当患者为非CYP2C19功能缺失等位基因携带者时，阿司匹林与氯吡格雷联合治疗较单用阿司匹林可降低其新发脑卒中的风险。该实验也进一步验证了CYP2C19基因突变削弱了氯吡格雷的抗血小板聚集作用，与上述观点也是相吻合的。 除此之外，还有一些可能会影响阿司匹林或氯吡格雷反应性的因素，例如急性或慢性炎症、高儿茶酚胺状态（包括急性冠脉综合征、心力衰竭、术后状态、吸烟及肥胖等）、糖尿病（尤其是高血糖状态）等，上述因素可通过加快血小板活化或血小板更新的速度，从而影响抗血小板药物的疗效。 04 阿司匹林抵抗及氯吡格雷抵抗的临床治疗 对于考虑有阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗（在长期抗血小板治疗的前提下有新发或复发性血管事件）的患者，初始治疗方案需考虑以下因素：确保依从性、确保最佳剂量和药物剂型（避免使用阿司匹林肠溶制剂）、评估可能的药物相互作用、评估患者伴随感染或炎症状况等。若上述因素皆除外后，仍观察到阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗的发生，则需考虑基于血小板功能检测基础上的强化抗血小板治疗（表2）。 4.1 药物依从性 药物依从性差是导致阿司匹林抵抗及氯吡格雷抵抗的一个重要因素，应加强对脑梗死患者的健康宣传教育，确保患者规范且遵医嘱剂量服用抗血小板药物，并指导患者控制其他可能导致阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗发生的危险因素，如良好控制血糖、血脂及体重，等。除此之外，通过转变不同的药物剂型也可以实现更有效的血小板抑制。缓释和肠溶阿司匹林可减少胃肠道不良反应，但如前所述，与常规或普通剂型相比，这些剂型的阿司匹林的生物利用度较低。但需要注意的一点是，换用阿司匹林常规或普通剂型可能会增加其胃出血的风险，因此对于有胃出血或糜烂性胃炎等病史的患者，进行上述调整需谨慎。 4.2 药物间相互作用 在选择抗血小板药物时应仔细考虑药物之间相互作用，以确保其发挥最佳的抗血小板效应。由于与CYP2C19酶的相互作用，所有质子泵抑制剂（兰索拉唑，奥美拉唑，泮托拉唑和雷贝拉唑等）均不同程度降低噻吩并吡啶（氯吡格雷）的抗血小板作用。其中，奥美拉唑作用最强，泮托拉唑的作用则相对受限。另一项Meta分析结果显示：对于服用阿司匹林或氯吡格雷的冠心病及冠状动脉内支架植入术后的患者，联合使用质子泵抑制剂会增加其不良血管事件及支架内血栓形成的发生率，因此对于服用阿司匹林或氯吡格雷的患者需慎用质子泵抑制剂。但是，O'Donoghue等研究发现，对于服用氯吡格雷的患者，质子泵抑制剂与主要终点事件（心血管事件死亡、心肌梗死或脑卒中复发）之间无相关性。同样，也有临床试验表明在阿司匹林用于心血管事件的二级预防中，质子泵抑制剂的使用并未增加非致死性心肌梗死或冠状动脉疾病死亡的风险。因此，目前关于质子泵抑制剂是否会影响阿司匹林或氯吡格雷的疗效尚无统一的观点，临床医生在联合使用上述两类药物时，应该注意阿司匹林或氯吡格雷低反应的可能性，此种情况下，应定期评估血小板聚集功能，以降低未来不良事件的风险。 4.3 常见的强化抗血小板治疗方案 上述危险因素皆除外后，则需考虑基于血小板功能检测基础上的强化抗血小板治疗。目前临床有以下几种常见的强化抗血小板治疗方案。 4.3.1 增加阿司匹林或氯吡格雷的剂量 ①血小板对阿司匹林的反应似乎是剂量依赖性的，较大剂量（300mg）与阿司匹林抵抗率较低相关。因此，增加阿司匹林的剂量可能会降低阿司匹林抵抗的发生率，并防止血管事件的发生。然而，目前没有证据证明血小板功能检测指导的阿司匹林剂量递增与改善预后有关。有Meta分析显示，小剂量阿司匹林与大剂量阿司匹林在预防血管事件方面效果一样，增加阿司匹林剂量与改善愈后可能无临床相关性。除此之外，增加阿司匹林剂量还有可能会增加消化道出血的风险。②对于氯吡格雷抵抗患者，尽管有研究表明较高负荷量（1200mg而非常规600mg）和维持给药剂量（150mg/d而非常规75mg/d）对具有CYP2C19功能缺失等位基因的个体可以提供更强的血小板抑制作用，但增加氯吡格雷剂量的有效性有限，许多患者对氯吡格雷的反应仍是低下的。 综上可知，对于阿司匹林抵抗及氯吡格雷抵抗的患者，增加阿司匹林或氯吡格雷的剂量对于提高其抗血小板聚集作用可能有效，但是否能改善患者预后以及是否会增加患者出血风险还存在争议，尚需进一步的临床研究验证。 4.3.2 换用其他抗血小板药物 一项随机对照试验研究发现，阿司匹林抵抗的患者对血小板ADP受体拮抗剂具有高度敏感性。因此推断，对于阿司匹林抵抗患者，换用ADP受体拮抗剂（如氯吡格雷、普拉格雷等）可以降低由阿司匹林抵抗引起的不良事件发生率。Yi等通过一项812例缺血性脑卒中患者的回顾性研究发现，对于阿司匹林抵抗患者，将阿司匹林调换为氯吡格雷或西洛他唑，与未调换抗血小板药物比较，其缺血性事件的发生率显著降低，且未增加出血风险。 对于发生氯吡格雷抵抗的患者，Wiviott等在一项对13608例急性冠脉综合征患者的前瞻性研究中发现，普拉格雷治疗组与氯吡格雷治疗组比较，其缺血事件发生率显著降低，大出血的风险增加，但两组间总体病死率差异无显著性。 除普拉格雷外，Wallentin等在一项对18624例入院诊断为急性冠脉综合征患者进行的多中心、随机、双盲试验中，发现新型抗血小板药替格瑞洛组（负荷剂量180mg，随后90mg，每日2次）患者发生主要终点事件（血管事件死亡、心肌梗死或脑卒中）的概率要低于氯吡格雷组（300-600mg负荷剂量，之后75mg/d）患者，且不增加与冠脉手术相关的出血风险，但会增加致命性颅内出血的风险。因此，对于阿司匹林抵抗及氯吡格雷抵抗患者，换用其他抗血小板药物可能是有效的，但其安全性仍需进一步考证。 4.3.3 联合使用其他抗血小板药物 Wang等（2013）发现阿司匹林与氯吡格雷联合治疗21d与单用阿司匹林比较，可降低小卒中及TIA患者90d内的脑卒中风险，且不会增加其脑出血风险。但MATCH（management of atherothrombosis with clopidogrel in high-risk patients with recent transient ischaemic attack or ischaemics troke）研究则发现长期联合使用阿司匹林及氯吡格雷并不比单用氯吡格雷更加有效，而且还会增加其出血风险。 国外，固定剂量阿司匹林-缓释双嘧达莫复合制剂被认为是非心源性脑卒中患者的二级预防一线抗血小板药物。且有临床研究表明，固定剂量阿司匹林-缓释双嘧达莫复合制剂在脑卒中二级预防中要优于单用阿司匹林。因此，对于阿司匹林抵抗患者，阿司匹林-缓释双嘧达莫复合制剂可能会增加其有效性。但是双嘧达莫被认为具有扩张外周血管的作用，患有严重冠状动脉疾病（如不稳定心绞痛或新近发生的心肌梗死）的患者要慎用此药。 除双抗治疗外，目前还有多项研究在强调用三抗治疗减轻阿司匹林抵抗及氯吡格雷抵抗的想法。有研究报道400例接受药物洗脱支架植入术的患者被随机分配至双抗治疗组（阿司匹林+氯吡格雷）和三抗治疗组（阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑）。支架植入术后2周，通过VerifyNow系统测量发现在三抗治疗组中血小板聚集抑制率更高。除此之外，Valgimigli等通过一项随机、双盲试验发现，阿司匹林抵抗和（或）氯吡格雷抵抗的患者，在服用阿司匹林和（或）氯吡格雷的基础上加用替罗非班与服用安慰剂组比较，可以降低冠状动脉介入治疗后心肌梗死的发生率，且在出血发生率方面差异无显著性。因此，对于阿司匹林抵抗及氯吡格雷抵抗的患者，可考虑与其他抗血小板药物联合应用，但应权衡利弊，充分评估其出血风险。 总之，基于血小板功能检测基础上的强化抗血小板治疗（增加抗血小板药物剂量、换用其他药物、联合使用其他抗血小板药物等）似乎对于降低缺血性事件发生率是有一定的价值，但在出血风险方面还没有确切的说法。也有学者则持相反观点，认为血小板聚集功能检测指导下的强化抗血小板治疗并不会降低缺血性事件的发生率，而且会显著增加不良终点事件（死亡、出血及缺血事件）的发生率。需要注意的是，目前阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗的治疗方面研究，较多集中在心血管疾病，脑梗死患者与冠心病患者比较，在强化抗血小板治疗期间出血的风险更高。因此，对于发生阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗的脑梗死患者进行强化抗血小板治疗时需更加谨慎，未来亦需要更多的临床试验证明其安全性及有效性。 05 小结 综上所述，阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗的发生机制十分复杂、涉及因素众多，目前研究较多的是其基因多态性机制。但从当前的研究结果来看，尚无公认的基因位点变异与阿司匹林抵抗相关，关于氯吡格雷抵抗的相关基因位点突变，多数学者普遍认同CYP2C19*2、*3单核苷酸多态性与氯吡格雷抵抗存在相关性。在阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗的治疗方面，血小板功能检测指导下的抗血小板药物调整对于脑梗死患者预防血管事件再发具有一定价值，但其安全性和有效性仍需进行大规模的临床试验进一步验证。
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