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医用微生态制剂与其他的药物不同，它有病治病、未病防病、无病保健，其中重要的是无病保健。这就是说，即使健康人也可以通过使用医用微生态制剂增进健康素质，提高健康水平，同时达到治病和防病的目的。 微生态制剂以其独特的作用机理和无毒副作用、无残留、无抗药性等优越性越来越受到世人的关注。它的应用可使各种原因导致的原有菌群的失调恢复正常菌群关系，增强抗病能力。
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微生态学的概念
1）研究正常菌群的本质及其与宿主之间的关系
2）阐明宿主的微生态平衡和失调的机制
3）在此基础上，指导微生态制剂的研制和应用，借以调整宿主的微生态平衡，进而达到治疗和保健的目的。
微生态学与微生物生态学不同，微生物生态学着重研究微生物的群落结构和微生物与宏观及微观环境系统间相互作用的规律及其应用。微生态学与微生物生态学的区别在于微生态学着重于微生物群对其宿主的作用，研究微生物群与非生物环境之间的相互作用规律，以宿主为重点。而微生物生态学则以微生物为重点，两者的侧重点不同。但不可否认，微生态学与微生物生态学关系极为密切。
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微生态学的创立与发展
微生态学这一术语是德国的Volker
从1945年到1970年，由于抗生素的问世，在治疗中发现了菌群失调和二重污染（也叫二重感染），给人们提出了对抗生素和微生态系统进行再认识的要求。抗生素对人类确实具有不可磨灭的贡献，但是它也有弊端，就是它在消灭病菌的同时，也消灭了对宿主有利的生理微生物，即抗生素没有选择性，这样就会导致菌群失调和二重污染（二重感染）。例如，早在1950年魏曦教授和康白医生在治疗因患鼠咬热病而住院的病人时发现，此病原菌是鼠型链丝杆菌，对青霉素敏感，经用大量青霉素注射后，病情一度好转，但缓解不久又复恶化，3天后死亡。经过检验，在患者心血、肝、脾等场所未分离到鼠型链丝杆菌，却发现肺炎杆菌。这是因为青霉素的应用，把鼠型链丝杆菌和其它革兰氏阳性菌都杀死了，为具有抗药性的（抗青霉素）肺炎杆菌的繁殖创造了条件。肺炎杆菌通过肠道侵入血液，造成败血症而死亡。在这里，青霉素虽然达到了杀菌（鼠型链丝杆菌）的目的，却未能达到治疗的目的。一般来说，抗生素的抗菌谱越广，发生菌群失调和二重污染（二重感染）的频率越高。由于抗生素的应用，使那些具有耐药性的潜在的病原菌得以大量繁殖，越用抗生素，耐药性细菌越多。这提醒了人们对微生态平衡的研究。
现代技术的发展，也大大促进了微生态学的研究。自20世纪50年代开始，由于微生物与免疫学的研究进展，特别是现代技术的发展，如生化技术、荧光技术、电镜技术、气液相色谱、基因工程、生物工程、厌氧培养技术等都大大促进了微生态学的发展，促进了对正常微生物群的研究。
此外，无菌动物的出现，对正常微生物群的生理作用、营养作用、生物拮抗作用及其与宿主之间关系的研究产生了极大的推动作用，为正常微生物的有益说和有害说提供了有力的论证。无菌动物是一个不可缺少的实验模型，为了研究的需要，把无菌动物与一种或两种或更多种的微生物相联系，分析微生物的相互作用及其与宿主的关系，从而大大地促进了微生态学的发展。
近十年来，随着基因组学技术的发展，特别是高通量测序技术的发展和成本持续降低，以及人类微生物组计划的实施，使微生态学研究手段和水平不断提升。宏基因组学的发展和成熟为微生态学研究插上了新的翅膀，取得了众多突破性的进展。例如，肠道元基因组领域的研究证实，不当饮食导致肠道菌群结构失衡，进而引发的慢性炎症是造成代谢性疾病的主要因素，为慢性病的研究和治疗提供了新的方向和思路。 3
正常微生物群及其与宿主的关系 3·1 正常微生物群
正常微生物群是生物宿主体表或体内的原籍微生物群，是微生物与其宿主在共同的历史进程中形成的生态系。正常微生物群对其宿主非但无害，而且是有益的和必要的。例如，高等植物与真菌之间形成的共生互利现象（菌根）牛瘤胃微生物等。在有关人类方面，瑞典的B.E.Gustafsson（1985）报道，一个健康成人全身寄居的微生物重量总计为1271g，大约100万亿个，而人体自身的动物细胞仅有10万亿个，这就是说，每个人自身的细胞仅为全身所带细胞的10%，而90%是微生物细胞。这还不包括人体细胞内所含有的正常病毒的非细胞形态。2010年，中国深圳华大基因研究院承担了人体肠道菌群元基因组参考基因集的构建工作，该研究收集了124个来自欧洲人肠道菌群的样本，采用第一代大规模高通量的测序技术进行深度测序，产出近6000亿个碱基序列。经过序列组装和基因注释分析，从中获得330万个非冗余的人体肠道元基因组参考基因，约是人体自身基因的150倍，这个基因集包含了绝大部分目前已知的人体肠道微生物基因，更多的是目前未知的微生物基因，由此估计人体肠道中存在1000～1500种细菌，平均每一个体内约含160种优势菌种，且多为人体所共有。可见正常微生物群含有庞大的基因库和种类繁多的酶系统，参与宿主能量、物质及遗传信息传递等一系列生理过程。因此，有人认为正常微生物群同呼吸循环系统一样，是宿主的一个重要的生理功能。
正常微生物群落分别对宿主和环境产生物质流、能量流及基因流，同时它们也受宿主遗传性的控制，从而构成宿主小生境的微生态系统。当正常微生物群落受宿主及外环境的影响，其菌种和菌量、活性发生了异常和定位转移时，这些菌群中就容易容纳外籍菌，即微生态系统失调，使宿主致病。 正常微生物群与其宿主的相互关系是，动植物为许多微生物的生长提供了适宜的环境，它们供给异养微生物所需的有机养料和生长因子，同时也为微生物提供了比较稳定的pH和渗透压条件，如果没有有机体，则正常微生物群也随之消失。就植物而言，其根部能够排出相当数量的糖类、氨基酸和维生素等物质，促进了细菌和真菌的广泛生长，同时也把一部分转化为自身细胞的物质，当微生物死亡后，它的细胞物质又被分解为简单的物质供植物吸收。这样可以减少土壤养分的流失。根际微生物还能分泌出多种维生素和生长激素，促进植物的生长，因此对植物是有益的。 持续深入的人体微生物组研究。2016年及之前在pubmed数据库中以“Microbiome”作为关键字搜索到的文献数量统计图。2017年，文献数量预计会突破10000篇。  肠道菌群除了影响肠道，还与身体其他各个器官的功能相关联。
 共生微生物能够影响人体生理功能的方方面面。
 众多会影响肠道菌群的因素也被确认。
 大部分疾病都已经与肠道菌群建立了相关性（注意，是相关性，而不是因果关系）。
 在人体的口腔、消化道、皮肤、生殖道、呼吸道等部位都存在种类和数量惊人的共生微生物。
特别强调细胞数量的计算方法：人体中自身细胞大约有30万亿个（主要为红细胞，成人有约5升血，每升中约有5万亿个红细胞），细菌数量大约有40万亿个（结肠内容物体积约有0.4升，每升中约有100万亿个细菌）。
 相关分子机制已被充分揭示。
3·2 正常微生物群与人和动物的关系 3·2·1 营养作用
在自然界中，微生物与动物的共生关系到处可见，如吃木料的白蚁，其本身不能消化纤维素，而是靠消化道中有纤维酶的微生物来消化纤维素，它们之间形成了共生关系。在高等动物中，反刍动物与微生物之间也建立了共生关系。对于哺乳动物来说，肠内正常微生物群如双歧杆菌、乳杆菌、真杆菌、大肠杆菌等，能合成各种维生素（VB1、VB2、VB6、VB12、烟酸、泛酸、生物素、肌醇和叶酸等）和蛋白质等，供宿主利用。同时由于肠菌群的发酵作用，产生有机酸和气体，可刺激肠道，促进其蠕动。近年来，对动物进行了无菌实验，表明了肠道微生物群的重要性。无菌动物因无正常微生物群，生长娇弱，靠供给多种维生素和氨基酸才能维持生存。 3·2·2 提高防御能力
对高等动物来说，肠道中厌氧菌占优势，约为95%，这些菌在代谢过程中产生挥发性脂肪酸和乳酸，降低生境内pH与Eh，从而抑制外籍菌的生长与繁殖。同时，厌氧菌与粘膜上皮细胞紧密结合，形成一层生物膜，称为膜菌群。这层膜对宿主起到了占位性保护作用。如果这层膜遭受到了抗生素或辐射的破坏，就会因外籍菌的侵入而导致肠道疾病。由于厌氧菌数目较大，在营养争夺上处于优势而限制了兼性氧的生长。此外，厌氧菌产生H2O2，其对不能产生H2O2酶的菌具有抑制作用。厌氧菌分解氨基酸产生的H2S能抑制大肠杆菌的过量生长。皮肤、阴道也存在着正常微生物群，防御外籍菌的侵袭。
正常微生物群可提高防御能力，还可以从下述实验中得到证实：用鼠伤寒杆菌接种小鼠，致死量一般在10万个左右，而内服链霉素使肠道紊乱后再接种，则仅仅10个菌就可使同样大小的小鼠致死，则说明正常菌群的存在，可使小鼠对鼠伤寒杆菌的抵抗力提高一万倍。 3·2·3 免疫作用
正常微生物群能刺激宿主建立完备的免疫系统。在检查无菌动物的免疫系统时，发现其淋巴系统、抗体系统、和网状内皮系统等常发育不良。此外，从新生儿免疫系统的发育过程也可以看出正常菌群的作用。
从体液免疫和细胞免疫来看，无菌动物均低于普通动物，如无菌动物血中的γ球蛋白含量较低，基本上测不出分泌型的IgA。无菌小鼠血中的IgG含量仅为普通小鼠的1/10，无菌动物淋巴细胞增殖能力较低，浆细胞形成受抑制，细胞免疫反应能力弱。这说明正常微生物群不仅能刺激机体免疫器官的发育，而且对增强机体特异性细胞和体液免疫是不可缺少的。
原籍菌群一般不引起宿主产生抗体，即使产生也是低水平。这是因为原籍菌群与宿主的抗原性，如果在出生后就大量定植了，也不会引起宿主产生抗体。但是在人和动物的血清和其他分泌物中，有时可找到对原籍菌群的自然抗体。其原因可能是：1）原籍菌转为外籍菌，即发生定位转移，如肠道的原籍菌如果转移到呼吸道，就会引起感染，从而引起宿主产生抗体；2）食物中的抗原刺激引起的。从无菌动物可以观察到，刚出生的无菌小鼠血清球蛋白水平很低，但进食后即迅速增加。
总之，正常微生物群与宿主的关系极为密切，接触频繁，已经形成了统一体，有关宿主对这些微生物的免疫反应的一些问题，目前正在深入研究中。 4
微生态学与微生态制剂 4·1 微生态制剂的含义和类型 微生态制剂（microecologics）又称为微生态调节剂（microecological
微生态制剂是根据微生态学原理，利用正常微生物群成员或其促进物质制成的调整机体微生态平衡的生物制剂，常常按其菌种特性、宿主类型、所含成分、作用部位、物理外观和生理功能等加以分类。 近期有人按照微生态制剂的主要成分而将其细分为三类： 4·1·1 益生菌（或称为益生剂，旧译为“益生素”） 即狭义的微生态制剂，指一类通常分离于相应部位的正常菌群，以一至几种高含量的活菌为主体，一般以口服或粘膜的途径投入，为改善微生态平衡而发挥作用，达到提高宿主健康水平或健康状态的微生物以及代谢产物，有助于改善宿主特定部位的微生态平衡并兼有若干其他有益生理活性的新型生物制剂。目前应用于人体的益生菌有双歧杆菌、乳杆菌、肠球菌、大肠杆菌等。 4·1·2 益生素（又称益生元）
益生素是由G.R.Gibson等于1995年提出来的，系指寡糖等一些不被宿主消化吸收，却能有选择性促进其体内双歧杆菌等有益菌的代谢和增殖，从而促进宿主健康的有机物质，常称双歧因子。益生素较益生菌有许多优越性，如不存在保存活菌数的技术难关，稳定性强，有效期长。
利用益生元等膳食纤维，可以选择性促进双歧杆菌等肠道有益菌增殖并发挥重要作用。 4·1·3 合生剂（又称合生元synbiotics） 合生剂理论上是兼有上述1和2两种成分和特性的合剂，但此定义极少被采纳。
微生态制剂应用的范围比较广泛，从其用途上可分为医用微生态制剂、兽用微生态制剂和农用微生态制剂等。
医用微生态制剂近年来在国内外迅速崛起，正方兴未艾，这是医学发展的必然和科技进步的结果。医用微生态制剂与其他的药物不同，它有病治病、未病防病、无病保健，其中重要的是无病保健。这就是说，即使健康人也可以通过使用医用微生态制剂增进健康素质，提高健康水平，同时达到治病和防病的目的。
兽用微生态制剂主要可分为两类：一类是兽医用微生态制剂，多采用双歧杆菌、乳杆菌、蜡样芽孢杆菌等活菌制剂用于防治兽禽鱼的消化道、泌尿道疾病；另一类是微生物饲料添加剂，多以乳杆菌、蜡样芽孢杆菌为主，用于猪、牛、鸡、兔等畜禽蛋育肥、抗病，可替代抗生素，减少有毒物质在体内的残留量。 农用微生态制剂主要是通过调节微环境、寄主、正常微生物种类和病原物之间的生态平衡，达到提高产量、改进品质和增强抗逆性的目的。
4·2 微生态制剂的作用机制 微生态制剂以其独特的作用机理和无毒副作用、无残留、无抗药性等优越性越来越受到世人的关注。它的应用可使各种原因导致的原有菌群的失调恢复正常菌群关系，增强抗病能力。 微生物制剂的作用机制可概述如下。 4·2·1 从微生物作用方式的角度 4·2·1·1 优势种群说
正常微生物群与动物和环境之间所构成的微生态系统中，原籍微生物种群之间相互依存、相互制约，形成一种相对的平衡关系，称之为微生态平衡，其中的优势种群对这种平衡起决定作用。这种平衡是动态的，当机体受到各种不良因素（如各种应激因素、抗生素的错误应用等）的影响，使机体的抵抗力降低，一旦失去了优势种群，原有优势种群发生更替，则使微生态平衡失调，病原微生物就会乘机大量繁殖，造成机体发病。此时应用微生态制剂补充有益菌，使有益菌占绝对优势，抑制了病原微生物的繁殖，从而达到新的微生态平衡，使机体康复。 4·2·1·2 微生物夺氧说
动物肠道内的正常微生物种群以专性厌氧菌为主，约占99%，而需氧菌仅占1%。微生态制剂中有强需氧菌，当微生态制剂中某菌种以孢子状态进入动物消化道后迅速繁殖，消耗肠内的氧气，使局部的氧分子浓度降低，则有利于肠道内的正常微生物种群的生长繁殖，从而恢复肠内微生物之间的微生态平衡，达到防病的作用。 4·2·1·3 膜菌群屏障说
动物肠道粘膜上皮都存在一层正常的微生物屏障，病原微生物只有首先突破这道屏障，才有可能生长繁殖，导致动物发病。给动物尤其是新生动物饲喂微生态制剂，使其在肠道粘膜上皮建立正常的微生物屏障，可阻挡病原微生物的侵害，这也就是优势种群说所指出的建立新的优势种群。 4·2·1·4 “三流运转”理论
微生态制剂可以成为非特异性免疫调节因子，增强吞噬细胞的吞噬能力和B细胞产生抗体的能力。此外，还可以抑制腐败微生物的过度生长和毒性物质的产生，维持粘膜结构的完整，从而保证了微生态系统中基因流、能量流和物质流的正常运转。 4·2·2 从微生物代谢方式的角度 4·2·2·1 产酸抑制病原微生物
微生态制剂中大多含有乳杆菌属的菌株，它们在生长繁殖过程中产生大量的有机酸，使肠道中的pH下降，从而抑制病原微生物的生长繁殖。Ahrens（1987）报道，体外实验研究表明，在家畜饲料中添加芽孢属杆菌使空肠内容物pH下降，乳酸、丙酸、乙酸等含量上升。然而Sogarrd（1990）指出，对于成熟的家畜肠道中pH改变的重要意义尚不清楚。 4·2·2·2 产生过氧化氢
Wren（1987）报道，某些微生物在肠内一些特殊基质中可产生过氧化氢，而它对几种潜在的病原微生物具有杀灭作用。 4·2·2·3 防止产生有害物质
肠内大肠杆菌活动增强，会导致蛋白质转化为氨和胺，两者均具有刺激性和毒性。而有益菌的大量繁殖，抑制了大肠杆菌的活动，从而减少蛋白质向刺激性较强的氨和胺的转化，使血液和肠道中的氨氮浓度大大降低。Tsunekane等（1972）给兔子饲喂含6x10^9个孢子/g的饲料，结果静脉血中氨的浓度降低了30%。 4·2·2·4 产生各种消化酶
微生态制剂中的多种微生物在生长繁殖过程中能产生多种消化酶，如芽孢杆菌（如纳豆芽孢杆菌等）具有很强的蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶的活性，而且还能降解植物性饲料中某些复杂的糖类物质。从而促进了蛋白质、脂肪、糖类等营养物质的消化吸收，提高了食物的转化率。 4·2·2·5 合成B族维生素
有益微生物在动物体内还可以产生多种B族维生素，从而加强动物体的营养代谢。Savage（1977）估计，盲肠中的微生物活动可供动物B族维生素营养需要量的25%以上，但Savage（1986）又指出，虽然微生物可为宿主动物提供少量的某些维生素，能量和氧，但这很可能对动物组织的营养并没有重大意义。 4·2·2·6 产生抗生素类物质
微生态制剂中某些有益微生物，在其代谢过程中能产生一些天然抗生素类物质，如多肽类等（如纳豆芽孢杆菌可产生杆菌肽、多粘菌素、2，6-吡啶二羧酸、伊枯草菌素、Dipicolinic酸等），对病原微生物有杀灭作用。Wren（1987）报道，某些乳酸杆菌和链球菌在体外可产生抗生素，但在体内的作用还不是很清楚。
目前对微生物制剂的真正作用机理尚不十分清楚，这有待于微生态学、营养学、生理学、生物化学、分子生物学，特别是随着各种组学研究手段的发展和应用而出现的系统生物学等多学科的科学工作者的通力协作才能全面深入地揭示其内在微生物平衡规律。 4·3
展望
微生态学是一个飞速发展的学科领域，近20年来得到了迅速发展，主要表现在实验技术和研究手段不断完善和进一步发展；对动物和人正常微生物群的特征和作用有了进一步的认识；很多研究成果已用于实践。但还有许多问题需要进一步的深入研究，如正常微生物群与宿主、正常微生物群之间的相互作用及其调节机制；微生物在宿主中定植的决定因素与分子基础等；此外，许多微生物制剂的作用机制还不十分清楚。这些问题的研究解决必将推动微生态学的深入发展。
近十年来，随着研究技术手段的不断进步，特别是分子手段的广泛应用，许多微生态领域的疑难问题将被一一解开。宏基因组学的飞速发展，许多疾病与肠道菌群失调之间的密切相关，其他一些疾病的微生态学研究也取得许多新的发展。这一领域的研究结果使科学家提出了以肠道菌群为靶标的防治策略，特别是对于慢性病。近来学界普遍接受了不当饮食导致肠道菌群结构失衡进而引发的慢性炎症是造成代谢性疾病的主要因素。
随着人类微生物组研究的重点从了解菌群结构向菌群功能的转变，人类-微生物及微生物-微生物间相互作用的分子机制慢慢取得进展。科学家们正在研究如何利用遗传学方法对人体微生物菌群进行改造和重建，从而使一些“丢失”的有益菌获得修复，或者利用一些“新发现的”益生菌获得期望的功能，从而达到防治疾病和改善健康的目的。
在人类微生态学不断取得进展的同时，新的研究方法和思路也同时被用于动物微生态学和植物微生态学的研究中。生物个体（包括植物或动物）是由细胞组织和体内微生物组成的复合体，研究生物体内微生物组成、功能、演替；微生物与微生物之间关系；微生物与个体微环境关系的研究都是现在微生态领域的热门研究课题。随着宏基因组学等研究手段的引入和发展，这些研究都已经深入到了分子水平。 在可以预见的未来，随着合成生物学和系统生物学方法在这一领域的应用，微生物组遗传学工程改造将渐渐创造一个新的平台，从而可以使用微生物细胞来调控人体生物学。另外，除了直接作用于宿主的微生物组遗传工程改造外，通过优化微生物组的功能间接影响宿主也是可能的，换句话说利用对各种微环境中微生物菌群的改造进行疾病防治将成为可能。例如，在益生元研究领域，众多的报道研究了人的溃疡性结肠炎、急性肠道综合征、结肠癌、胃肠炎、免疫反应、矿物质的生物相容性、冠心病、坏死性小肠结肠炎、孤独症、阴道炎和肥胖症等与益生元的相关性，这些以肠道菌群调整为目标的研究已被重点用于这些疾病的预防和治疗。 |
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来自： 百眼通 > 《01总论-721》
