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心脏组织工程在冠心病中的应用(上)

2018-02-22  aabbdcw
  • 心脏组织工程在冠心病中的应用


作者:路英进 丁彦春

文章来源:中华心血管病杂志,2017,45(5)

目前心血管疾病已成为发达国家的主要经济负担。在发展中国家,随着高血压、糖尿病及肥胖等心血管危险因素的不断增加,心血管疾病所造成的影响也逐年增大。

缺血性心脏病是由冠状动脉循环改变引起冠状动脉血流和心肌需求不平衡而导致的心肌损害,是心血管疾病中病情危重且致死率较高的疾病。冠状动脉粥样硬化性病变是缺血性心脏病的主要病因,也是引起我国乃至全球患者死亡的主要病因。

组织工程学是通过将材料学、生物学及工程学等众多学科原理及方法相结合,并将其用于修复及再造组织及器官的新兴学科。从最初被提出到现在的快速发展仅短短二十多年时间。作为一门新兴的生物医学技术,其主要目的是修复或再生损伤及缺陷的组织。

目前工程化组织已被实践用于多种临床研究,如皮肤、软骨、膀胱移植、阴道恢复及血管移植等。不断的研究探索为组织工程的发展积累了宝贵的经验,也证实了其潜在的应用价值。

冠心病严重的心肌缺血可导致心肌细胞损伤及坏死。对已发生坏死或纤维化的心肌组织,传统的治疗策略已不能达到满意的治疗效果。尤其对终末期心脏病患者,虽然心脏移植是首选治疗方法,但因受限于供体来源及免疫排斥等问题而不能广泛应用。

因此临床上迫切需要新的修复梗死心肌的方法。目前组织工程研究领域针对冠心病治疗已有诸多探索,如心脏补片、可注射化材料、人工血管及人工心脏等。

一、心脏补片

冠心病心肌缺血导致细胞损伤及坏死,并影响患者的心脏功能及血液动力学。若能修复已损伤及坏死的心肌细胞将对治疗起重要作用。研究表明,成人心脏内源性再生能力较小。细胞治疗的出现为冠心病治疗提供了一个可行的思路。然而基于心肌梗死动物模型的研究显示因缺乏充足的血流供应等原因,单纯的细胞治疗效果欠佳。

随着组织工程的发展,体外再造组织或器官成为可能,人们开始尝试将其用于冠心病的治疗。2011年,研究者开始探索在体外构建'创可贴'式心脏补片,并将其用于心肌梗死研究。研究显示,心脏补片在影响干细胞的增殖及分化的同时能够促进梗死区域内血管生长。

1.细胞类型:

人类心脏中含有多细胞系数十亿的细胞。而创建心脏补片至少需要3种类型细胞:内皮细胞、平滑肌细胞和心肌细胞。人类多能干细胞因具有无限增殖、可诱导且易获取等优点有望成为心脏补片理想的细胞来源。

2.心脏补片的创建方法:

工程化心脏补片主要有细胞片及含细胞的支架。细胞片是单纯细胞生长至相互融合成片后生成。基于支架材料设计的心脏贴片主要由作为基质的生物材料及其悬浮细胞构成。与单纯细胞片比较,其孔隙大、渗透力强,因此更适用于较厚的工程心脏补丁。

支架材料通常由天然的胶原及纤维蛋白等材料构成。研究显示支架材料可通过传递生长因子及其他细胞因子进一步改善血管再生、细胞凋亡及激活内皮修复。

3.获益机制:

急性心肌梗死后,梗死区域心肌组织代偿性的被纤维瘢痕组织代替。心室壁变薄,心室在收缩期向外膨胀,周围心脏组织的室壁张力随之升高。升高的室壁张力会进一步改变周围细胞代谢,导致病灶区域内功能紊乱及心室重构。

工程化心脏补片在改善心室壁厚度及硬度的同时可阻止室壁膨隆,因此可改善心肌功能并延缓疾病进展。此外,移植细胞分泌细胞因子可促进血管生成、抑制凋亡并减少细胞迁移。因此移植心脏补片后获益主要来自于心脏补片结构上的支持以及移植细胞所产生的细胞因子等作用。

工程化心脏补片的效果已被动物实验证实。不能充分血管化是限制心脏补片应用的重要原因。Wang等将干细胞移植入心脏细胞外基质中,经免疫荧光染色证实,移植入心脏细胞外基质的干细胞具有心肌样细胞表型,并且在靠近脉管系统的位置可见内皮化表现。

研究显示具有天然结构的心脏细胞外基质有潜在促进干细胞分化、心肌细胞再生及血管生成的作用。组织工程化心脏补片可为梗死区域传送并保留大量细胞,控制梗死范围扩大,并限制梗死后细胞重塑。

目前已有报道称将利用人类胚胎干细胞来源的心脏祖细胞构建心脏补片并用于心肌梗死后严重心力衰竭的患者的治疗。研究者将诱导分化后的细胞接种于纤维蛋白支架,手术移植于1例心肌梗死后严重心力衰竭患者心肌梗死区域内。

3个月后患者临床症状改善,纽约心脏协会(NYHA)心功能由Ⅲ级变为Ⅰ级,左心室射血分数(LVEF)由术前的26%提升至36%。心脏超声检查显示之前心肌梗死后不能观察到心肌运动的区域在移植心脏补片后观察到新的运动。

此外患者未见明显心律失常、肿瘤形成及免疫排斥相关的不良反应及并发症。虽然不能依此给予疗效的肯定结论,但患者心功能的改善依然令人鼓舞,体现出利用组织工程的原理构建心脏补片对冠心病患者治疗的可行性。


二、可注射化心肌组织

可注射化心肌组织同样是目前研究的热点。理论上于梗死后变薄的心室壁处注射生物材料可减小心室壁压力,延缓心肌梗死后的病理性重构,从而改善心功能。此外注射入病灶内的生物材料可刺激内源性修复,进而调节心肌梗死后的疾病进展。

通过在病灶注射生物材料,不但可为梗死后变薄的心室壁提供结构支持、改善瘢痕区域顺应性,而且可为后续的其他治疗策略提供平台。目前多种生物材料已被用于相关研究。

1.注射方法:

注射水凝胶的具体方法目前主要有心内膜注射、经冠状动脉及心外膜注射。经心内膜或心外膜的方法主要是通过在病灶区域直接注射生物材料。而经冠状动脉注射法是利用病灶区域脉管系统的渗漏使液态材料扩散入组织内,而避免直接穿刺。

导管技术已被应用于向病灶注射材料。对比其他侵入性方法,导管策略以其更便捷的方式能减小对患者的损伤,缩短修复时间。但导管技术在为临床应用提供便利的同时也提高了对材料的要求,增加了设计难度。

2.材料的选择:

目前研究较多的可注射材料主要有天然可注射水凝胶、人工合成可注射水凝胶及脱细胞材料。其中天然可注射水凝胶主要有纤维蛋白、胶原、基质胶、藻酸盐、透明质酸、壳聚糖及角蛋白等。多种人工材料已被研究用于治疗心肌梗死。如合成材料聚二醇及聚异丙基丙烯酰胺。

近年来通过脱细胞的方法制备的天然支架材料在组织工程研究领域应用广泛。机体各组织有自己独特的细胞外基质组分,包括各种纤维蛋白、蛋白聚糖及黏多糖等组分。而脱细胞材料是经特殊处理后,去除细胞组分,保留细胞外基质。因此脱细胞材料更接近靶器官或组织的天然结构成分,减小免疫排斥反应的同时更好地发挥修复作用。

Okada等以可注射形式的脱细胞小肠黏膜为注射材料,将其注射入心肌梗死的裸鼠病灶内。研究显示其心室壁的机械性能显著改善,实验组左心室面积变化指数高于对照组[(31.5±0.8)%比(24.1±1.9)%, P<>P<>

Seif-Naraghi等研究显示心肌梗死动物模型使用可注射水凝胶3个月后心功能改善。与对照组相比,实验组LVEF增加,收缩末期容积增大,而舒张末期容积缩小。脱细胞材料具有良好的生物相容性。作为一种新的细胞研究平台和治疗材料,脱细胞心脏基质水凝胶也很快展现了其应用前景。

动物实验表明可注射水凝胶材料可改善心肌梗死后左心室重构过程。Frey等首次将生物可吸收支架材料应用于ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者。研究者选取27例已成功实行血运重建术的中至重度STEMI患者,并将2 ml含1%藻酸钠及0.3%葡萄糖酸钙的水凝胶选择性地注入梗死相关冠状动脉。

利用梗死区域的渗漏交联成凝胶,并形成一个生物可吸收的心脏支架。注射3 min后行冠状动脉造影以确定其不影响冠状动脉血流及心肌灌注。结果表明注射材料并未导致患者额外的心肌损伤以及心肌损伤标记物重新升高。

对患者6个月的随访观察并未发现严重不良反应、心律失常、血液异常及死亡。经超声心动图证实患者左心室指数和LVEF保留较好。

Rao等进一步开展了PRESERVATION Ⅰ试验。这是一个前瞻性、随机、双盲对照研究,探索冠状动脉内应用可吸收材料对阻止STEMI后心室重构的安全性及有效性。

研究者经冠状动脉将4 ml可吸收心脏基质应用于已成功进行血运重建的心肌梗死患者。经6个月的随访观察,主要观察终点是左心室舒张末期容量指数的变化,次要观察指标包括患者的临床评估、生活质量及心功能测量。试验的结果将为可注射材料在冠心病患者中的临床应用提供重要依据。


(未完待续)



参考文献【略】




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