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前段时间，一则讲述自制抗癌药靶向药救母经历的视频引起不少癌症患者关注，道出了不少患者抗癌道路的艰辛。 医生觉得没救了，患者已经对抗癌药物产生了耐药性，毫无医学背景的徐荣治和哥哥无奈下自制药物救母，让母亲尝试服用西地尼布和奥拉帕利两种靶向药物。 小编发现对癌症这种难治疾病，民间经常出现一些自创的治疗手段。像徐荣治这样让母亲“盲试”靶向药的情况已经很普遍了，尤其是现今单一靶向用药耐药几乎不可避免，很多患者都在像徐荣治这样尝试两种甚至三种靶向药物联用的方式。 但不能不说，这种自配抗癌药救人又蕴含着很大的风险和副作用，虽然他们的母亲前后总共13个月的存活期，这似乎是对癌细胞的一次胜利，也具有很大的偶然性和侥幸成分，这期间面临的风险却让很多网友唏嘘不已。 在单一靶向药物耐药后这种靶向联合用药的方法是否是救命稻草？下面和大家聊聊“靶向联合治疗”的机遇与挑战。 回顾过往20年，我们发现大多数新药研发都聚焦在已知的致癌驱动基因上。其中最知名的一个例子是用imatinib靶向治疗由BCR-ABL驱动的chronic myeloid leukemia (CML)(Westin and Kurzrock, 2012)。由于在患者身上体现出极高的细胞遗传学反应率以及长期的病情缓解，imatinib已经成为“一种药物对应一个异常基因”的新药发展模式的范例。 但在实际的新药研发过程中，研究者发现imatinib模式只能说是一个新药研发的例外而远远不是研发人员的圣经或者法则。随着研究的深入，许多在临床前实验中表现出很高反应率的靶向药，一经在临床实验中以单个药物的形式施与患者，往往在癌症患者存活率改善方面表现的差强人意(Molife et al., 2014; Yap et al., 2015)。 研究单药失效的原因，离不开阐释抗性产生的机制。一般认为，产生药物抗性的机制有两种：一种是患者固有的抗性，导致对靶向药物天然失敏；另一种是获得性抗性，即个别肿瘤细胞在药物（该患者在治疗的起始阶段对该药物敏感）的选择性压力下得到克隆性的进化并获得增殖优势。 其中获得性抗性又分为两种：一种是获得的突变使得靶向药物对靶点本身从有效变为无效，比如EGFR T790M突变，造成对EGFR抑制剂erlotinib以及gefitinib产生抗性(Pao et al., 2005)；另一种是获得的突变不影响药物对靶点本身的抑制效果，而是通过激活另一条补偿性通路造成癌细胞抗性，比如用BRAF抑制剂治疗BRAF突变驱动的melanoma造成的MEK通路补偿性激活(Shi etal., 2014)。 了解了这一点，读者很自然的会想到通过靶向药物联用抑制“获得性抗性”的发生。事实上，多个实验已经报道将BRAF以及MEK抑制剂联合使用，能有效改善BRAF驱动melanoma患者的存活率(Long et al., 2014; Long et al., 2015; Robert et al.,2015)。 所以了解抗性产生的机制对靶向药联用的研发具有重要意义。在联合用药的研发过程中，最直接的策略是通过对肿瘤细胞的杀伤效果来评判（比如合成致死效应、协同效应、叠加效应、轻微拮抗效应等）。但在临床试验中，除了考虑对肿瘤细胞的杀伤效应，更要综合考虑联合用药对患者本身造成的直接或间接的毒性。 考虑到联合用药在新药研发领域的巨大空间以及相对于单药研发的特殊复杂性，小编将会在后续文章中尝试以“联合用药的研发”以及“最终临床方案的确定”为切入点讨论，欢迎各位网友提出宝贵建议。 Reference: Long,G.V., Stroyakovskiy, D., Gogas, H., Levchenko, E., de Braud, F., Larkin, J.,Garbe, C., Jouary, T., Hauschild, A., Grob, J.J., et al. (2014). Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAFinhibition alone in melanoma. N Engl J Med371, 1877-1888. Long,G.V., Stroyakovskiy, D., Gogas, H., Levchenko, E., de Braud, F., Larkin, J.,Garbe, C., Jouary, T., Hauschild, A., Grob, J.J., et al. (2015). Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib andplacebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3randomised controlled trial. Lancet 386,444-451. Molife,L.R., Dean, E.J., Blanco-Codesido, M., Krebs, M.G., Brunetto, A.T., Greystoke,A.P., Daniele, G., Lee, L., Kuznetsov, G., Myint, K.T., et al. (2014). A phase I, dose-escalation study of themultitargeted receptor tyrosine kinase inhibitor, golvatinib, in patients withadvanced solid tumors. Clin Cancer Res 20,6284-6294. Pao, W.,Miller, V.A., Politi, K.A., Riely, G.J., Somwar, R., Zakowski, M.F., Kris, M.G.,and Varmus, H. (2005). Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefitinibor erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain.PLoS Med 2, e73. Robert,C., Karaszewska, B., Schachter, J., Rutkowski, P., Mackiewicz, A.,Stroiakovski, D., Lichinitser, M., Dummer, R., Grange, F., Mortier, L., et al. (2015). Improved overallsurvival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med 372, 30-39. Shi, H.,Hugo, W., Kong, X., Hong, A., Koya, R.C., Moriceau, G., Chodon, T., Guo, R.,Johnson, D.B., Dahlman, K.B., et al.(2014). Acquired resistance and clonal evolution in melanoma during BRAFinhibitor therapy. Cancer Discov 4,80-93. Westin,J.R., and Kurzrock, R. (2012). It's about time: lessons for solid tumors fromchronic myelogenous leukemia therapy. Mol Cancer Ther 11, 2549-2555. Yap, T.A., Bjerke, L., Clarke, P.A., and Workman, P. (2015). Drugging PI3K in cancer: refining targets and therapeutic strategies. Curr Opin Pharmacol 23, 98-107. |
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