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靶向联合治疗的第二个挑战是如何完成新药物组合的最终临床前方案（包括药物毒性、药物动力学相互作用、最佳用药时机以及用药对象等）。 在研发阶段的药物组合一经确定，随之而来的就是进入早期的临床前开发。影响药物组合治疗最终完成的因素有很多，小编简单总结以下几点，供大家进一步深入讨论。 如何给药（剂量、给药方式）？ 联合用药最大的挑战是不同药物之间治疗指数存在差异以及可能存在的重叠毒性(Park et al., 2013)。在vemurafenib以及cobimetinib联合使用治疗melanoma过程中，都使用了原来药物单独使用时的完全剂量，研究者除了发现单独使用时存在的毒性以外，还发现了只在联合使用时出现的非预期毒副作用，比如发热(Larkin et al., 2014; Ribas et al., 2014)。 目前，我们还无法利用临床前模型对“药效-毒性平衡”进行综合评价(Blomme and Will, 2016)。PI3K和MEK双抑制从理论上是非常有前景的治疗方式，因为对其中任何一个通路产生抗性的机制大多跟另一方相关(Yap et al., 2015)。 但在实际临床实践中，理想却很难变为现实(Britten, 2013; Shimizu et al., 2012)。由PI3K抑制剂造成的高血糖、恶心、疲劳、皮疹和胃肠道反应以及由MEK抑制剂造成的皮疹、腹泻、皮炎等剂量限制性毒性，限制了在联合使用中使用各自的最大效应剂量(Tolcher et al., 2015a)。 所以，在实际操作过程中，联合用药都需要进行一系列“降阶梯治疗”实验用以确定一个可耐受剂量。在更实际的临床试验中，除了剂量因素还要考虑用药方式。比如在临床中是不可能连续使用PI3K抑制剂与MEK抑制剂药物的，一般情况下都会存在治疗中断或者慢性治疗即辅以剂量改变(Bedard et al., 2015)。 值得注意的是，不是所有问题都能通过降剂量得到解决。比如有实验表明，用MEK以及AKT抑制剂在具有某种突变的一系列细胞系中进行测试，如果联合用药的剂量都在非最大效应剂量的情况下，对细胞的杀伤作用甚至不如在最大效应剂量下的单药效果好(Stewart et al., 2015)。 这种情况暗示在开发联合用药的过程中，降阶梯治疗方式可能不会work。一般而言，可以固定A药在最大效应剂量，然后逐步升高或降低B药的剂量。或者两种药都固定在最大效应剂量，但在两者的给药时间或间歇上做一些优化。 联合用药新药开发另一项需要注意的是药物动力学相互作用（PK）。这里举一个用lapatinib以及pazopanib联合治疗胶质瘤的例子。在临床前研发确定的治疗方案的指导下，到了临床一期一切进展顺利(de Jonge et al., 2013)，但到二期临床实验的时候发现该方案治疗效果有限(Reardon et al., 2013)。 事后的推断证明，一方面lapatinib是肝脏中产生的CYP450-3A4的底物，同时也是CYP450-3A4的抑制剂，这种药代相互作用导致lapatinib无法在体内达到最佳效应剂量；另一方面，在该实验中的患者大多接受过抗癫痫药物治疗，这些药物对细胞色素酶会有直接影响，反过来会进一步干扰细胞色素酶对lapatinib以及pazopanib的体内代谢。这一例子强调进行精细的PK评价对联合用药的新药开发具有重要意义。 何时给药？ 在临床环境下基于以下几种场景或假设决定给药时间。 场景一：联合用药的目的是延缓抗性起始的时间而不是增加对肿瘤的抑制效果，换言之，是增加治疗的时间长度而不是治疗的反应深度。 比如黑色素瘤的治疗中有报道，先期就用HSP90抑制剂联合BRAF抑制剂用于阻止或延缓对BRAF以及MEK双抑制产生的抗性(Smyth et al., 2014)。其原理就是HSP90对突变可能造成的不利代谢和环境压力形成了一定的缓冲作用，从而可以加速获得性突变的发生，所以需要对HSP90进行抑制以延缓抗性的产生(Lindquist, 2009)。所以对于场景一的联合用药应该首先用于一线治疗而不是晚期转移的患者身上。 场景二：联合用药的目的是用于患者对某种药物因为固有抗性产生耐药，从而可以通过联合用药实现有效治疗。在该场景中，临床上更多的还是倾向于选择将联合用药方案用于一线治疗，比如用将pertuzumab联合trastuzumab以及 docetaxel用于治疗HER2+乳腺癌(Swain et al., 2015)。 如果在早期对trastuzumab以及docetaxel产生抗性，即使在后期加入pertuzumab也不足以逆转可能因为其他获得性突变而产生的抗性。所以在场景二中，联合用药的实质是增加了治疗的深度，实际中体现为增加了无进展生存期，而不仅仅是抑制抗性的发展，这与场景一有所不同。 场景三：联合用药的目的是用于逆转获得性抗性。加入药物A，起初见效，但逐步进化产生耐药克隆；在A的基础上加入B，可以同时抑制原来的敏感克隆和后面产生的耐药克隆。 这样的例子有很多，这里举用lapatinib以及everolimus治疗HER2+乳腺癌的例子(O'Brien et al., 2014)。在用lapatinib治疗后，经常会在PIK3CA产生次级突变或造成PI3K通路过度激活，所以用mTOR抑制剂everolimus在后期联合治疗。所以对于场景三的用药窗口是对药物A产生抗性，在体内同时存在对A敏感克隆和对A耐受克隆的情况下，使用A+B。循环肿瘤细胞检测技术，也许可以用于早期监测抗性起始的时间，以便及时用药。 对谁给药？ 这是一个没有明确答案但又无法回避的问题。常见的有，通过生物标记物正向选择治疗对象，比如基因突变（BRAF/EGFR）、基因扩增（HER2）、基因易位（ALK）、蛋白质性质水平的改变（ER）等等(Rosell et al., 2013)。 当然还有一些标记物可以用来进行对治疗对象的负向选择，比如用KRAS突变在结直肠癌患者中来预测对cetuximab的抗性(Therkildsen et al., 2014)。但对于联合用药，可能预测的维度会有一些差别。比如MEK抑制治疗BRAF突变(Poulikakos and Rosen, 2011)，AKT抑制治疗PIK3CA突变(Yap et al., 2015)。但在实际中MEK与AKT联合抑制却更倾向于推荐治疗KRAS突变(Tolcher et al., 2015b)。另一方面，MEK与AKT联合抑制对KRAS突变的NSCLC以及卵巢癌更有效，相比，对结直肠癌疗效一般(Tolcher et al., 2015a; Tolcher et al.,2015b)。 最后简单谈一下靶向药与免疫抑制类药物的联用，小编将在智康公众号后续文章中进一步详细的讨论该问题。 这里存在一个基本的假设：致癌信号通路可能参与调控免疫逃逸，所以通过靶向药物抑制致癌信号通路，会反过来促进免疫治疗的效果 这里存在一个基本的假设：致癌信号通路可能参与调控免疫逃逸，所以通过靶向药物抑制致癌信号通路，会反过来促进免疫治疗的效果(Apetoh et al., 2015)。有临床前实验表明，在melanoma中PTEN缺失，会增加肿瘤细胞中免疫抑制类细胞因子的表达，从而导致进入肿瘤T细胞减少，这样用PI3K抑制剂就能改善PD-1以及CTLA-4抗体的治疗效果(Peng et al., 2016)。 同样的道理，还有imatinib用于治疗胃肠道间质瘤，该研究表明，imatinib可以激活CD8+T细胞，并诱导调节性T细胞凋亡；进而在小鼠模型中证明可以与免疫抑制类药物联用增强imatinib治疗效果(Balachandran et al., 2011)。 免疫抑制类药物与靶向药物联用也可能存在一定的问题，比如始终绕不开的过度毒性。在用BRAF抑制剂vemurafenib与PD-1抗体联用的实验中，发现了不可预期的毒副作用，比如肝中毒、皮肤毒性、神经毒性等等一系列严重的问题(Johnson et al., 2013; Ribas et al., 2013)。 回想靶向用药的研发历史，从imatinib带来的希望，到随后由于固有抗性以及获得性抗性给研发人员带来的失望，靶向药物联用无疑开启了一扇新的大门。随着基因编辑技术、生物取样技术、数据分析技术的进步，研发人员会不断的从中汲取知识，用以回答：哪些是最佳的用药组合、何时是最佳的用药时机以及谁是最佳的用药对象。 Reference: Apetoh, L., Ladoire, S., Coukos, G., and Ghiringhelli, F. (2015).Combining immunotherapy and anticancer agents: the right path to achieve cancercure? Ann Oncol 26, 1813-1823. Balachandran, V.P., Cavnar, M.J., Zeng, S., Bamboat, Z.M., Ocuin, L.M.,Obaid, H., Sorenson, E.C., Popow, R., Ariyan, C., Rossi, F., et al. (2011). Imatinib potentiates antitumor T cell responses ingastrointestinal stromal tumor through the inhibition of Ido. Nat Med 17, 1094-1100. Bedard, P.L., Tabernero, J., Janku, F., Wainberg, Z.A., Paz-Ares, L.,Vansteenkiste, J., Van Cutsem, E., Perez-Garcia, J., Stathis, A., Britten, C.D., et al. (2015). A phase Ibdose-escalation study of the oral pan-PI3K inhibitor buparlisib (BKM120) incombination with the oral MEK1/2 inhibitor trametinib (GSK1120212) in patientswith selected advanced solid tumors. Clin Cancer Res 21, 730-738. Blomme, E.A., and Will, Y. (2016). Toxicology Strategies for Drug Discovery: Present and Future. Chem Res Toxicol 29, 473-504. Britten, C.D. (2013). 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