血管性血友病因子评估经皮冠状动脉介入术后新发心房颤动患者的卒中风险

开心100mm05xkw 2018-03-03

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·临床实验研究·

血管性血友病因子评估经皮冠状动脉介入术后新发心房颤动患者的卒中风险

任静1，2，李刚1，门剑龙2

(1.天津大学天津市生物医学检测技术与仪器重点实验室，天津 300072；2.天津医科大学总医院精准医学中心，天津 300052)

摘要：目的观察血浆血管性血友病因子抗原(vWF:Ag)评估择期经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后新发心房颤动(简称房颤)患者的卒中风险。方法选择天津医科大学总医院2016年2月至2017年2月PCI后新发非瓣膜性心房纤维性颤动患者127例(PCI后新发房颤组)、初入院尚未接受PCI的ACS患者50例(ACS对照组)、PCI后未发生房颤的ACS患者50例(PCI对照组)、体检健康者50例(健康人对照组)进行回顾性队列分析。检测上述研究对象血浆vWF:Ag，用ROC曲线评价vWF:Ag预测PCI后新发房颤患者发生卒中风险的性能。用χ2检验评估PCI后新发房颤患者vWF:Ag与临床病理因素的关联。用Kaplan-Meier曲线进行生存分析。结果健康人对照组血浆vWF:Ag测定结果为104.5%(88.0%，133.7%)，ACS对照组161.7%(120.7%，270.5%)，PCI对照组208.0%(125.2%，360.7%)，PCI后新发房颤组284.9%(172.4%，494.2%)；其中，PCI对照组高于ACS对照组(U=526.0，P<>U=824.0，P<>CI：0.811～0.854)，vWF:Ag医学决定水平设定为312.0%时，预测PCI后新发房颤患者发生卒中风险的敏感性为94.4%，特异性为60.6%。与低于312.0%的PCI后新发房颤患者比较，高于312.0%的患者在90 d随访期内的卒中累积概率增高(Log-rank χ2=44.308，P<0.01)。pci后新发房颤患者血浆vwf:ag水平与慢性心力衰竭>P<>U=1 075.5，P<>χ2=10.45，P<>结论血浆vWF:Ag水平能敏感地反映PCI后新发房颤患者的血管内皮细胞损伤状态、卒中风险以及抗凝药物治疗效果。

关键词：血管性血友病因子；冠状动脉介入治疗；急性冠状动脉综合征；心房颤动；血栓；卒中

心房颤动(简称房颤)是急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者常见的并发症。ACS患者经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)后新发房颤风险为2.3%～37%，是导致患者住院时间延长、不良结局发生率增加的重要原因[1]，而研究PCI后新发房颤患者的血管内皮损伤是探索其发病机制和完善风险分层的重要方法。血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)主要由血管内皮细胞合成，是一种能敏感地反映血管内皮损伤和功能紊乱的生物标志物。vWF在心血管疾病发生发展过程中发挥重要作用，既往研究显示，ACS或房颤患者血浆vWF水平升高均可增加血栓发生或复发的风险[2-4]。目前关于PCI后新发房颤患者血浆vWF变化特征的研究尚少，我们对vWF能否反映该类患者卒中风险也缺乏了解。因此，本研究通过回顾性队列分析，观察vWF对PCI后新发房颤相关卒中风险的评估能力以及在华法林和新型口服抗凝药物(new oral anticoagulants，NOACs)联合抗血小板药物治疗时vWF的变化特征。

1 材料与方法

1.1 研究对象选择2016年2月至2017年2月天津医科大学总医院PCI后新发非瓣膜性心房纤维性颤动(简称房颤)的ACS患者127例进行回顾性队列分析，男89例，女38例，年龄(68.1±5.7)岁。上述患者均无心脏病手术史，无恶性肿瘤和血液系统疾病，无神经系统、消化系统疾病，无肾功能不全，无急性感染，无甲状腺疾病，未口服糖皮质激素等药物。用CHA2DS2-Vsc评分[5]评价研究对象卒中风险均≥2分。入组患者在完成血浆vWF检测后进行为期3个月的随访记录，起止时间为2016年2月1日至2017年5月31日，以缺血性卒中为终点事件，18例患者在随访期间发生缺血性卒中。随访期间，全部患者接受抗栓治疗，其中双联抗栓治疗包括华法林+氯吡格雷36例，NOACs+氯吡格雷40例；三联抗栓治疗包括华法林+氯吡格雷+阿司匹林22例，NOACs+氯吡格雷+阿司匹林29例；接受双联抗栓治疗的患者与接受三联抗栓治疗的患者，年龄、性别、CHA2DS2-Vsc评分等基线指标差异无统计学意义。研究对象抗栓治疗7 d时测定血浆vWF的抗原含量。选择同期初入院尚未接受PCI的ACS患者50例作为ACS对照组，男35例，女15例，年龄(66.4±6.8)岁；选择同期PCI后未发生房颤的ACS患者50例作为PCI对照组，男35例，女15例，年龄(67.9±6.3)岁；选择体检健康者50例作为健康人对照组，男34例，女16例，年龄(63.2±4.5)岁。

1.2 标本采集与检测采集患者静脉血标本2 mL，0.105 mol/L枸橼酸钠抗凝，以3 000 r/min(2 664×g)离心15 min，取乏血小板血浆，用ACL-TOP700型血液凝固仪及其配套试剂通过分析微粒凝集造成的透射光变化以获得血浆中血管性血友病因子抗原(von Willebrand factor antigen，vWF:Ag)的含量。

1.3 统计学分析用SPSS 17.0统计软件进行。vWF:Ag数据以M(P25，P75)表示；多组间比较用Kruskal-Wallis H检验，组间两两比较用Mann-Whitney U检验。用ROC曲线评价vWF:Ag的诊断性能。用χ2检验对分类资料进行分析，以评估患者vWF:Ag与临床病理因素的关联。用Kaplan-Meier曲线进行生存分析。以P<>

2 结果

2.1 血浆vWF:Ag水平健康人对照组血浆vWF:Ag为104.5%(88.0%，133.7%)，ACS对照组161.7%(120.7%，270.5%)，PCI对照组208.0%(125.2%，360.7%)，PCI后新发房颤组284.9%(172.4%，494.2%)。4组间vWF:Ag水平差异有统计学意义(H=137.2，P<>P均<>U=526.0，P<>U=824.0，P<>

对127例PCI后新发房颤患者以是否在随访期间发生缺血性卒中分组，卒中组血浆vWF:Ag水平为342.1%(233.0%，623.3%)，非卒中组为274.3%(184.3%，350.6%)，差异有统计学意义(U=653.5，P<>

2.2 血浆vWF:Ag水平预测PCI后新发房颤患者卒中风险血浆vWF:Ag水平预测PCI后新发房颤患者卒中风险的ROC曲线下面积为0.882(95%CI：0.811～0.854)，见图1。将血浆vWF:Ag医学决定水平设定为312.0%时，预测PCI后新发房颤患者发生缺血性卒中风险的敏感性为94.4%，特异性为60.6%。以缺血性卒中为终点事件，血浆vWF:Ag水平以312.0%为临界值，与低于临界值的PCI后新发房颤患者比较，高于临界值的患者在90 d随访期内的缺血性卒中累积概率显著增高(Log-rank χ2=44.308，P<>

2.3 PCI后新发房颤患者血浆vWF:Ag水平与临床病理因素的关系以血浆vWF:Ag评估PCI后新发房颤患者缺血性卒中风险的临界值(312.0%)作为评价标准，PCI后新发房颤患者血浆vWF:Ag水平与糖尿病、性别无关联(P均>0.05)，与慢性心力衰竭/左室功能障碍、高血压、年龄、卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)/血栓栓塞病史和血管疾病有关联(P均<>

图1 血浆vWF:Ag水平预测PCI后新发房颤患者发生卒中风险的ROC曲线

注：血浆vWF:Ag水平临界值为312.0%。

图2 PCI后新发房颤患者组卒中风险累积概率

表1 PCI后新发房颤患者血浆vWF:Ag水平与临床病理因素的关联性分析

临床病理因素n血浆vWF:Ag水平≤312.0%>312.0%χ2值P值慢性心力衰竭/左室功能障碍无80611944.807<0.01 有47740高血压=""><0.01 有753540年龄=""><><0.01 ≥65岁883751糖尿病="" 无9148430.082="">0.05 有362016卒中/TIA/血栓栓塞病史无10161409.314<0.01 有26719血管疾病=""><0.01 有873651性别="" 男8945441.063="">0.05 女382315

2.4 不同抗凝治疗7 d时PCI后新发房颤患者vWF:Ag水平见表2。对PCI后新发房颤患者采用不同抗凝治疗方式第7天时，接受双联抗栓治疗患者的血浆vWF:Ag水平和卒中事件发生率高于接受三联抗栓治疗的患者，差异有统计学意义(U=1 075.5，P<>χ2=10.45，P<>

表2 不同抗凝治疗方式对PCI后新发房颤患者vWF:Ag水平的影响

抗凝治疗方式nvWF:Ag(%)卒中事件(%,n/n)双联抗栓给药方式76256.5(152.9,404.0)22.4%(17/76) 华法林+氯吡格雷36279.0(180.5,404.0)22.2%(8/36) NOACs+氯吡格雷40231.0(152.9,330.5)22.5%(9/40)三联抗栓给药方式51205.3(143.1,341.1)*2.0%(1/51)* 华法林+氯吡格雷+阿司匹林22206.1(143.1,341.1)0(0/22) NOACs+氯吡格雷+阿司匹林29204.2(153.0,334.9)3.5%(1/29)

注：NOACs包括利伐沙班或达比加群。*，与双联抗栓给药方式比较，P<>

3 讨论

vWF主要由血管内皮细胞合成，是目前循证证据比较充分的血管损伤标志物。当血管壁损伤或处于刺激状态下，vWF在内皮细胞的Weibel-Palade小体中经特定转译组装成链状多聚体并释放入血，一端锚定于血管壁内皮受损处，另一端游离于血流中快速捕捉血小板，介导血小板粘附过程。

研究显示，冠心病患者血浆vWF:Ag水平随病程发展进行性增高，其血浆浓度与血管壁粥样斑块负荷相关，并能反映ACS时内皮细胞急性损伤程度和规模，可用于预测不良心血管事件发生风险[6]。本研究中，初入院的未行PCI患者vWF:Ag水平高于健康人对照组(P<>P<>[3-4]。

房颤相关卒中预防是近年研究热点，目前已知房颤造成的血管内皮损伤是患者凝血紊乱的病理基础，无论是持续性房颤、永久性房颤或复律后，血浆vWF:Ag水平的显著增高均提示患者血管内皮细胞损伤、功能异常和血栓风险[7-9]。我们前期研究也显示，监测房颤患者血浆vWF:Ag水平有助于对患者卒中风险进行危险度分层[2]。本研究发现，PCI后新发房颤患者血浆vWF:Ag水平高于PCI对照组(P<0.01)，表明acs和房颤两种病理情况同时存在时，患者已有的血管内皮损伤更严重。此外，还有其他多种风险因素可能与pci后房颤发生有关，本研究显示，pci后新发房颤患者血浆vwf:ag水平与高血压、慢性心力衰竭室功能障碍、年龄、卒中/tia/血栓栓塞病史和血管疾病有关联。事实上，血浆vwf水平变化是各种临床病理生理因素对内皮细胞产生影响的最终反映。近年来，临床逐渐采用cha2ds2-vsc评分以评估房颤患者卒中风险，对cha2ds2-vsc评分≥2的患者，除非禁忌，均建议口服抗凝药物进行预防性抗凝治疗。本研究中，入组的pci后新发房颤患者均≥2分，roc曲线显示，当这些患者血浆vwf:ag水平为312.0%时，缺血性卒中风险显著增加。在随访期发生缺血性卒中患者的血浆vwf:ag水平显著高于未发生卒中的患者，生存分析也显示，房颤患者血浆vwf:ag水平高于312.0%时，在90="">

Lind等[10]的队列研究显示，接受口服抗凝药治疗患者的血浆vWF水平与全因死亡率(HR=1.62，95%CI：1.25～2.08)和心血管事件(HR=1.28，95%CI：1.01～1.63)显著相关。本研究显示，PCI后新发房颤患者在接受双联抗栓治疗7 d时，血浆vWF:Ag水平和卒中事件发生率均高于接受三联抗栓治疗的患者，表明充分抗栓治疗能有效降低血管内皮细胞释放vWF:Ag。因此，本文认为测定血浆vWF:Ag有助于更准确地评价临床抗栓治疗效果。

综上所述，血浆vWF:Ag水平能敏感地反映PCI后新发房颤患者的血管内皮细胞损伤的状态、卒中风险以及抗凝药物治疗效果，进一步改善临床对患者病情发展和转归判断的可靠性，预期血浆vWF水平监测联合临床评估工具可能成为指导PCI后新发房颤患者预防性抗栓治疗的有效模式。

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Von Willebrand factor in evaluating stroke risk of patients with new-onset atrial fibrillation after elective percutaneous coronary intervention

REN Jing1，2，LI Gang1，MEN Jian-long2

(1. Key Laboratory of Biomedical Detection & Instruments of Tianjin City, Tianjin University, Tianjin 300072；2. Precision Medicine Center, Tianjin Medical University General Hospital，Tianjin 300052, China)

Abstract：Objective To assess stroke risk in the patients with new-onset atrial fibrillation (AF) after elective percutaneous coronary intervention (PCI) by von Willebrand factor antigen (vWF:Ag). Methods A total of 127 patients with new-onset atrial fibrillation after PCI (new-onset AF after PCI group), 50 new inpatients with acute coronary syndrome without undergoing PCI (ACS control), 50 patients without AF after PCI (PCI control) and 50 healthy individuals (healthy control) were selected in Tianjin Medical University General Hospital from 2016 February to 2017 February for retrospective cohort study. To assay the plasma vWF:Ag for all objects, receiver operating characteristic curve (ROC) was used to analyze the predicting performance of vWF:Ag with stroke risk in the patients with new-onset AF. χ2 test was used to analyze the relevance between vWF:Ag and clinical pathological factors in the patients with new-onset AF. Kaplan-Meier curve was used to implement survival analysis. Results The results of plasma vWF:Ag were as follows: 104.5% (88.0%, 133.7%) for the control group, 161.7% (120.7%, 270.5%) for ACS control group, 208% (125.2%, 360.7%) for PCI control group and 284.9% (172.4%,494.2%) for new-onset AF after PCI group, respectively. The level of plasma vWF:Ag of PCI control was higher than that of ACS control (U=526.0, P<0.01) and="" the="" level="" in="" new-onset="" af="" after="" pci="" group="" was="" higher="" than="" that="" of="" pci="" control="">U=824.0, P<0.01). the="" area="" under="" the="" curve="" was="" 0.882="">CI:0.811-0.854) for plasma vWF:Ag level predicting stroke risk with new-onset AF. When the cut-off value of vWF:Ag was defined as 312.0%, the sensitivity was 94.4% and specificity was 60.6%. Compared with the patients whose vWF:Ag was less than 312.0%, the cumulative probability increased significantly (Log-rank χ2=44.308，P<0.01) during="" 90="" days="" of="" follow-up="" period="" in="" the="" patients="" with="" new-onset="" af="" after="" pci="" whose="" vwf:ag="" was="" over="" 312.0%.="" there="" were="" relevances="" between="" the="" vwf:ag="" level="" and="" chronic="" heart="" failure/left="" ventricular="" dysfunction,="" hypertension,="" age,="" stroke/transient="" ischemic="" attack="" (tia)/history="" of="" thromboembolism="" and="" vascular="" disease="">P<0.01). the="" level="" of="" plasma="" vwf:ag="" and="" risk="" of="" stroke="" event="" in="" the="" patients="" with="" dual="" antithrombotic="" therapy="" were="" higher="" than="" those="" of="" the="" patients="" with="" triple="" antithrombotic="" therapy="">U=1 075.5, P<0.01;>χ2=10.45, P<0.01).>Conclusion The level of plasma vWF:Ag could reflect the damage condition of vascular endothelial cells, stroke risk and the efficacy of anticoagulant therapy in the patients with new-onset atrial fibrillation after PCI.