血栓性血小板减少性紫癜

血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)为一种不常见的血栓性微血管病，伴有微血管病性溶血性贫血。本病于1925年首先由Moschowitz报道。临床特征为发热，血小板减少性紫癜，微血管病性溶性性贫血，多种神经系统损伤和肾损害等。本病的病因、发展机制及临床表现均与HUS有共同之处，有人认为HUS与TTP可能是同一种疾病，在小儿表现为HUS，在成人表现为TTP，HUS可能是变异的TTP。以往认为TTP有发热与逐日变化的神经症状，成人多见，死亡率较高。HUS以肾衰为主，在幼儿与儿童多见，预后较好。但事实上不完全支持这种说法，30%以上的HUS患儿有神经受累，88%的TTP有肾脏损害。HUS患儿可有颅压升高，大脑皮质有微血栓与灶性梗死，日后遗留慢性惊厥，发育迟缓，可有皮质盲与轻偏瘫。甚至有的患者在HUS一段时间后，又患TTP。鉴于HUS与TTP的临床特征往往重叠，不易区分，本质也相同，有些学者合称之为TTP/HUS。

一、发病原因

TTP的病因目前尚未完全阐明。多数病人无诱因可寻，称为原发性。少数病人可有遗传、免疫异常、感染、妊娠或用药史等背景，如继发于药物过敏(抗生素如青霉素类、磺胺药、碘、苯妥英钠、氯喹、阿司匹林、非那西丁、普鲁卡因胺、口服避孕药等)；中毒(CO、染料、漆、蜂和狗咬等)；感染(细菌、立克次体、呼吸道及肠道病毒、流感、单纯疱疹、Coxakie B、支原体肺炎属等)；免疫性疾病 (如类风湿性关节炎、脊柱炎、SLE、多动脉炎、舍格伦综合征)；妊娠后期、肿瘤化疗(丝裂霉素多见)、环孢素A，服用雌激素及孕酮、注射疫苗等。近年来报道HIV感染相关的TTP，伴有严重贫血和血小板减少，以及轻度肾功能不全。

血栓性血小板减少性紫癜患者大多由于血管性血友病因子裂解蛋白酶(vWF-cleaving protease, vWF-cp，也叫ADAMTS13)缺乏或活性降低所致。少数继发于感染、药物、肿瘤、妊娠、造血干细胞移植等。

该疾病主要由ADAMTS13缺乏或降低所致。血管内皮损伤可在短期内释放大量vWF大分子多聚体(UL-vWF)。ADAMTS13活性降低或缺乏，可使这种超大分子量的vWF不被降解。聚集的UL-vWF促进血小板黏附与聚集，在微血管内形成血小板血栓，血小板消耗性减少，继发出血、微血管管腔狭窄、红细胞破坏、受累组织器官损伤或功能障碍，从而导致血栓性血小板减少性紫癜的发生。

二、发病机制

关于TTP的发病机制目前尚无定论。过去有人认为可能起自内皮细胞受损，促进血小板在血管内聚集而形成血栓。近年来这一主张的支持者逐渐减少。目前较流行的学说为血小板聚集能力过强，形成血小板栓子，黏附于血管内皮，引起其继发性改变。可能的发病机制主要有：

1.小血管病变  在有明显病变的毛细血管中，电镜下可见内皮有血栓形成前病理变化，由于微循环中发生病变，故可引起微血管病性红细胞溶解，后者又可加重局部的血栓形成，若病变较广泛，则可导致血小板减少。文献报告TTP可伴发盘形或系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、类风湿性脊柱炎、多发性结节性动脉炎等，这些疾病的特点都有一定程度的血管炎病变。

有人发现TTP患者的血管内皮细胞层中缺乏一种纤溶酶原活化素，使局部纤维蛋白溶解功能发生障碍，导致小血管中血栓形成。研究证实，局部血小板激活可能在TTP发病机制中起一定作用。部分TFP患者恶化期的血浆可使正常人血小板聚集，但在37℃下与正常血浆混合处理后，其血小板聚集活性可逐渐降低，因此认为患者血浆中可能存在某种血小板活化因子(PAF)，也可能同时缺乏抑制血小板活化因子(PAFI)而致病。有人报道血小板的明显聚集需高分子vWF多聚物结合到血小板表面结构中的GPⅠb，随后血浆蛋白(可能是纤维蛋白原、血栓调节蛋白或纤维连接蛋白)结合到GPⅡb-Ⅲa复合物上去。

目前认为，血管内皮细胞损伤是TTP的致病因素之一。血栓调理素(TM)是在血管内皮细胞胎盘合胞体滋养层和血小板的一高亲和力凝血酶受体。1991年，Takahashi等测定了13例急性TTP患者的TM，结果发现，8例患者TM浓度升高；合并SLE者TM浓度高于无SLE者。TM浓度与组织型纤溶酶原活化素(t-PA)和VWF：Ag明显相关，但与血小板数无关。急性TTP患者无论病情是否缓解,TM浓度无明显差异。作者认为，TTP患者血管内皮细胞均有损伤，惟程度各异，TM浓度与病变严重程度有一定关系。

2.弥散性血管内凝血(DIC)  本病主要病理变化为微循环中有血栓形成。有人认为本病的本质是DIC。Takahashi等检测了10例急性TTP患者的血浆凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物(TAT)和纤溶酶-α2-抗纤溶酶复合物(PAP)。病人的TAT和PAP值均高于正常对照，但两者之间未见相关性。5例患者缓解后，其PAP和TAT值均明显下降，但其他止凝血指标未见异常。作者认为，TTP患者确实存在有凝血酶和纤溶酶生成增高，多数病人无消耗性凝血现象存在。

3.前列环素(PGI2)  合成减少或血浆中缺乏某些防止PGI2降解的因子。约60%的TTP患者用全血或血浆可以获得缓解，若用5%白蛋白治疗则病情恶化。经研究，患者PGI2生成正常，但其降解速度加速，提示正常血浆中有一种能防止PGI2迅速降解的因子，它不存在于白蛋白中。此因子的半衰期为2周，它能延长PGI2的生物活性，其缺乏可导致PGI2减少，伴发微血管血栓形成。Hensby等(1979)报道TTP患者血浆中6酮-PGF1a减少，进一步证实这一学说。

有人认为本病为血管内皮缺乏促进PGI2形成的物质而致病，使用双嘧达莫(潘生丁)可促进其形成而起治疗作用。亦有报告从凝集的血小板中释放出来的β-TG能进一步阻止PGI2合成。

4.免疫学说  有人认为在本病中所见到的血管病变系免疫损伤所致。用3H脯氨酸标记内皮细胞，用TTP患者的血浆孵育可使内皮细胞杀伤42%，对照组仅8.6%。此外用TTP血清中的IgG可使内皮细胞杀死率达70%，而对照组仅16.8%。

Burns将3例TTP患者血清或提纯的IgG与培养的人脐静脉内皮细胞一起孵育，以间接免疫荧光法证明内皮细胞表面有IgG抗体结合。以细胞毒试验和电镜证实，这种特异性抗体能引起内皮细胞进行性溶解，血管内皮细胞损伤可致PGI2形成低下，纤溶酶原激活物降低，最终导致微血栓形成。

有报道指出，TTP时血小板表面相关免疫球蛋白(PAIgG)增高，治疗好转时降低。血小板表面附有IgG时易被单核巨噬细胞系统破坏，致使血循环中血小板减少。循环免疫复合物(CIC)在本病发病机制中不起主要作用，但在继发性TTP(如SLE、细菌性心内膜炎)中补体常降低，可能与症状的发展有关。

发病情况通常与种族差异无关，女性多于男性，二者比为3:2。好发年龄为15~50岁，女性妊娠年龄大多在18~35岁，妊娠可诱发血栓性血小板减少性紫癜，妊娠中晚期ADAMTS13可进行性下降。

三、临床表现

起病往往急骤，典型病例有发热、乏力、虚弱，少数起病较缓慢，有肌肉和关节痛等前驱症状，以后迅速出现其他症状。也有以胸膜炎、雷诺现象、妇女阴道流血为最初主诉。

1.典型的临床表现主要有下列特点

(1)血小板减少引起的出血：以皮肤黏膜为主，表现为淤点、淤斑或紫癜、鼻出血、视网膜出血、生殖泌尿道和胃肠出血，严重者颅内出血，其程度视血小板减少程度而不一。

(2)微血管病性溶血性贫血：不同程度的贫血。约有1/2的病例出现黄疸、20%有肝脾肿大，少数情况下有Raynaud现象。

(3)神经精神症状：典型病例的临床表现首先见于神经系统，其严重程度常决定本病的预后。Silverstein所报道的168例中151例有神经系统症状(占90%)，其特点为症状变化不定，初期为一过性，50%可改善，可以反复发作。患者均有不同程度的意识紊乱，30%有头痛和(或)失语、说话不清、眩晕、惊厥、痉挛、感觉异常、视力障碍、知觉障碍、定向障碍、精神错乱、谵妄、嗜睡、昏迷、脑神经麻痹。45%有轻瘫，有时有偏瘫，可于数小时内恢复。神经系统表现的多变性为本病的特点之一。这些表现与脑循环障碍有关。

(4)肾脏损害：大多出现肾损害，但程度较轻，有轻度血尿、蛋白尿、管型尿，50%的患者有轻度氮质潴留，极少数由于肾皮质缺血坏死而出现少尿、尿闭和急性肾功能衰竭。肉眼血尿不常见。重者最终发生急性肾功能衰竭。

(5)发热：90%以上患者有发热，在不同病期均可发热，多属中等程度。其原因不明，可能与下列因素有关：①继发感染，但血培养结果阴性；②下丘脑体温调节功能紊乱；③组织坏死；④溶血产物的释放；⑤抗原抗体反应使巨噬细胞及粒细胞受损，并释放出内源性致热原。

(6)其他：心肌多灶性出血性坏死，心肌有微血栓形成，可并发心力衰竭或猝死，心电图示复极异常或各种心律失常，尸解为急性心肌梗死。亦有报道肺功能不全表现，认为由于肺小血管受累所致。肝脾肿大，有腹痛症状，其原因是由于胰腺小动脉血栓性闭塞，伴胰腺栓塞引起胰腺炎，血清淀粉酶可增高。胃肠道病变是由于胃肠壁血管闭塞所致。少数患者有淋巴结轻度肿大，各种类型的皮疹，恶性高血压，皮肤和皮下组织有广泛性坏死，动脉周围炎，以及无丙种球蛋白血症等。

2. 临床分型

(1)急性型：多见进展迅速，呈爆发性，7～14天出现症状。约有75%的患者在发病后3个月内死亡。常见死亡原因为出血，脑血管意外，或心肺肾功能衰竭。

①慢性型：少见，缓解和恶化相继发生，病程可持续数月或数年。

②反复发作型：由于治疗进展，可反复发作1～5次，存活平均9个月～12年，中位存活期5.1年。

③先天型：有同卵双胎发生TTP。

(2)继发型：妊娠并发TTP，大多数发生于子痫、先兆子痫或先兆子痫之前，也可发生在生产后第1周，发病机制可能与循环免疫复合物增高有关。文献报道一组151例TTP，其中23例同时存在SLE。另有报道自身免疫性溶血性贫血最终发生TTP，免疫性全血细胞减少症同时发生TTP，也有ITP间隔4个月后发生TTP。肿瘤可引起TTP，如淋巴瘤，可在2～6个月后发生TTP。

      3.病因分型

 根据病因可分为遗传性血栓性血小板减少性紫癜和获得性血栓性血小板减少性紫癜。

（1）遗传性血栓性血小板减少性紫癜

是由ADAMTS13基因突变或缺失，导致酶活性降低或缺乏所致，常在感染、应激或妊娠等诱发因素作用下发病。

（2）获得性血栓性血小板减少性紫癜

根据诱发因素是否明确，又分为原发性(特发性)血栓性血小板减少性紫癜和继发性血栓性血小板减少性紫癜。原发性病人存在抗ADAMIS13自身抗体，刺激内皮细胞释放过多vWF(血管性血友病因子)大分子多聚体。继发性可继发于感染、药物、自身免疫性疾病、肿瘤、骨髓移植和妊娠等多种疾病。

五、并发症

可并发严重的溶血性贫血；极少数由于肾皮质缺血坏死而出现少尿、尿闭和急性肾功能衰竭。心脏的血栓可引起心肌梗死、累及心脏传导系统可导致严重的心律失常、心跳骤停而死亡等。

六、实验室检查

正常红细胞用51Cr标记后在TTP患者循环内半衰期仅3天(正常25～26天)。间接胆红素升高，表现为蛋白尿，镜下血尿和管型尿，40%～80%有轻度氮质血症、肌酐清除率下降。

1. 外周血  患者均有贫血的表现，为正细胞正色素性，1/3的患者血红蛋白＜60g/L，血细胞比容＜0.2，血象中可见变形红细胞及碎片者占95%，并可见球形红细胞。有核红细胞和网织红细胞明显增高(＞30%)，亦有报道先降低后升高者，中位值6.6%～19%。持续性血小板减少者92%，中位数(8～40.4)×109/L。白细胞增高者占60%，类白血病反应少见，但可有明显左移，并可见幼稚粒细胞。

2. 骨髓象  红细胞系统显著增生，巨核细胞数正常或增多，多数为幼稚巨核细胞，呈成熟障碍。

3. 出凝血检查  出血时间正常、血块收缩不佳、束臂试验阳性，凝血酶原时间可延长，占20%，部分凝血活酶时间延长，占8%。纤维蛋白原可减少，少于1.5g/L，占7%，纤维蛋白原存活期和转换大多数正常，少数轻度缩短。FDP阳性占70%，凝血酶时间延长，占48%，但一般无典型DIC的实验室变化。因子Ⅴ、Ⅷ正常。PGI2降低。TM、PAIgG增高，且随病情的好转而下降。HIV-1感染时内皮细胞损伤PAI、Ⅴ W因子增高，PS降低。

4. 溶血指标的检查  直接Coombs试验阴性，但继发性者少数可阳性。血清胆红素增高，17～307.8μmol/L(1～18mg/dl)，轻度胆红素血症占84%～100%。游离血红蛋白增高，结合珠蛋白下降及血红蛋白尿，提示有血管内溶血。

5.免疫血清学检查  10%～20%的患者SLE细胞可阳性，抗核因子50%阳性，少数类风湿因子阳性。补体大多数正常，少数如SLE、亚急性细菌性心内膜炎、慢性肾炎伴TTP时可降低。亚急性细菌性心内膜炎继发性TTP时循环免疫复合物可增高。LDH 100%增高与临床病程和严重程度相平行。血小板颗粒和内皮细胞分泌可溶性P选择素血浆水平增高。血小板膜糖蛋白CD36在TTP患者发现率高。

6. 脑积液压力与蛋白质轻度增高，细胞数正常，蛛网膜下隙出血少见。

7. 病理检查：主要病变为小动脉及毛细血管腔内可见有PAS染色呈酸性的玻璃透明样物质沉积，内皮下有时也有这种物质的沉积，免疫组化与电镜检查证实该物质主要由纤维蛋白及血小板组成，血栓附近的内皮细胞可以增殖。电镜下可见微血栓内含纤维素、聚积的血小板，偶见红、白细胞。微血栓病变不同于免疫性小血管炎，无小血管周围的单核细胞浸润现象。肾小球受累较HUS轻，入球小动脉内有颗粒状嗜酸性血栓，内皮增殖，内皮区可见到含脂质的巨噬细胞，肾小球毛细血管内偶有纤维素性血栓(图1)，全身性纤维素性血栓较HUS严重，也更为广泛，也可见于心、脑、胰腺、肾上腺及淋巴结等处。

皮肤活检为最安全的病理诊断方法，淤点区1/2病例阳性。骨髓凝块切片60%阳性。尸体解剖病理检查仅44%阳性，故阴性不能排除本病。

8.TGFβ1(转化生长因子β1)增加，对骨髓造血有抑制作用，即临床观察到缺乏明显补偿性造血，待临床缓解期仍维持一些抑制作用，以致仍有血小板激活情况的存在。

其他辅助检查：

1.脑电图正常，或有弥漫性双侧皮质异常或局限性节律异常。

2.EKG呈ST-T变化，心律失常和传导阻滞少见。

3.胸片可见广泛性肺泡和间质变性浸润病变。

七、诊断

1.弥散性血管内凝血(DIC)  该病患者没有严重的溶血性贫血和一过性多变性的神经精神症状，却有严重出血、血小板减少、凝血因子减少、继发性纤维蛋白溶解的证据，蛋白C测定明显降低，组织因子抗原明显增高。TTP血小板减少外，有破碎红细胞，凝血因子一般并不减少，蛋白C测定正常，FDP不增高或轻度增高，3P阴性，组织因子抗原轻度下降，治疗后1个月不明显升高，而其抑制物(TFPI)明显升高。但有时TTP和DIC的鉴别较困难(表1)。

2.Evans综合征  自身免疫性溶血性贫血伴免疫性血小板减少性紫癜，可有肾功能损害的表现，Coombs试验阳性，无畸形和破碎红细胞，无神经症状。

3.系统性红斑狼疮(SLE)  有关节症状、肾损害、神经症状，并有溶血性贫血、皮肤损害，LE细胞阳性，外周血中无畸形和碎裂红细胞。

4.溶血尿毒症综合征(HUS)  目前倾向于TTP和HUS是同一疾病的两种不同临床表现，是一种多基因性疾病，并属于血栓性微血管病(TMA)。HUS的病变以肾脏损害为主，大多数为4岁以下幼儿，成人偶见，发病时常有上呼吸道感染症状和消化道症状，以急性肾功能衰竭的表现最为突出，除微血管病性溶血及血小板减少外，一般无精神症状。

八、鉴别诊断

1、溶血尿毒综合征

该病是一种局限性地主要累及肾脏的血栓性微血管病，儿童发病率高。发病前有感染病史，尤其是大肠埃希菌0157:H7菌株感染。该病主要累及肾脏，出现少尿、高血压、严重肾损害等，神经系统症状少见。血浆ADAMTS13活性常在正常范围，而TTP多存在ADAMTS13活性缺乏或降低，可以鉴别。

2、妊娠期高血压疾病

在妊娠期高血压疾病的先兆子痫或子痫期，患者可出现许多类似于血栓性血小板减少性紫癜的症状。少数妊娠妇女在妊娠后期或分娩期可出现所谓的HELLP综合征(HELLP)，表现有溶血、肝酶增高、血小板计数降低。该综合征可在胎儿和胎盘娩出后好转。

3、系统性红斑狼疮

有关节症状、肾损害、神经症状，并有溶血性贫血、皮肤损害、狼疮细胞阳性、外周血中无畸形和碎裂红细胞。

4、Evans综合征

是自身免疫性溶血性贫血同时伴有自身免疫性血小板减少，并引起紫癜等出血性倾向的一种综合病。本病的特点是自身抗体的存在导致红细胞及血小板的破坏过多，从而造成溶血性贫血及血小板减少性紫癜。病人的临床表现有面色苍白、头晕乏力等贫血症状，可伴有四肢皮肤黏膜的出血。

九、治疗

1.血浆置换疗法  为首选的治疗方法。自1976年开始采用本法治疗TTP后疗效迅速提高，可达67%～84%，使TTP预后大为改观。认为它能去除体内促血小板聚集物、补充正常抗聚集物，应及早进行。一般用量为每天40～80ml/kg的新鲜冷冻血浆，至少5～7天。治疗有效(一般在1～2周内)，则血清LDH浓度下降，血小板增高，神经系统的症状恢复。通常在血清LDH浓度下降至400U/L时，即可停止血浆置换。血浆置换疗法中不宜用冷沉淀物，以免大量ⅤW因子触发血管内血小板聚集，输注血小板应列为禁忌。

2.肾上腺皮质激素  单独使用这类药物对TTP的治疗效果较差。一般开始用泼尼松60～80mg/d，必要时增至100～200mg/d。不能口服者也可用相应剂量的氢化可的松或地塞米松。对急性原发性TTP的治疗意见不统一，激素可能加重血小板血栓的形成。亦有认为单用激素只有11%有效，应与其他方法合用才有较高疗效。

3.免疫抑制剂  特别对PAIgG增高者常用长春新碱(VCR)。Schreeder等(1983)用长春新碱(VCR)治疗2例TTP都获得缓解，第1例经血浆置换疗法后部分收效，再作脾切除暂时有效，但经长春新碱(VCR)治疗后获得完全缓解。Joel等(1985)报道1例57岁妇女慢性TTP并发ⅤW因子缺乏，经泼尼松、硫唑嘌呤及血浆置换治疗，21天后TTP缓解，ⅤW因子消失。近年有人报道长春新碱(VCR)应考虑为本病的最初治疗，有效率约占70%。Pallavicini(1994)提出TTP患者血浆置换和药物常规治疗无效时，长春新碱(VCR)是一有前途的药物。静脉注射每周2mg，开始治疗后24～50天，长春新碱(VCR)总量6～14mg达完全缓解，其作用机制为：①改变血小板糖蛋白受体，防止接触ⅤW因子而降低血小板聚集；②在血管壁内皮细胞上起免疫调理以及免疫抑制作用。爆发性或进展性时可用丝裂霉素、环孢素和顺铂等药物进行治疗。

4.抗血小板聚集剂  如吲哚美辛(消炎痛)

5. 脾切除适用于血浆置换效果欠佳或者反复发作的病例，有50%左右的患者经切脾治疗，效果较好。从理论上讲，脾切除后红细胞和血小板扣留和破坏的场所消失，从而达到治疗的目的。

十、预后

在血浆置换疗法以前，血栓性血小板减少性紫癜患者死亡率达90％。即使实行血浆置换治疗，报道的死亡率仍有15％～20％。老年血栓性血小板减少性紫癜患者死亡率相对较高。血栓性血小板减少性紫癜经治疗后达到临床缓解的患者，10年内仍有复发的可能性，但复发性血栓性血小板减少性紫癜的死亡率明显低于初发病例。