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血栓性微血管病（TMA)是一组具有共同病理特征的急性临床病理综合征，主要表现为内皮细胞肿胀脱落、内皮下绒毛状物质沉积和血管腔内血小板聚集形成微血栓、血管腔内栓塞及红细胞碎裂等微血管系统异常。 临床上主要表现为血小板减少、溶血性贫血和微循环中血小乘血栓造成的器官受累，其临床表现与TMA的病变范围和累及不同器官造成的功能障碍有关。 TMA主要包括溶血性尿毒症综合征(HUS)、血检性血小板减少性紫??(TTP)、恶性高血压、硬皮病皆危象、妊娠相关的肾脏损害、移植相关的肾脏损害、人类免疫缺陷病毒(HIV)相关的肾脏损害、肿瘤/化疗相关的肾脏损害等。 由于该病涉及的临床科室非常广泛，患者往往可能在不同的科室，如肾脏内科、血液科、神经内科、妇产科、皮肤科、心血管内科和呼吸科等就诊，如接诊医生缺乏对该病的认识，往往会造成严重的误漏诊，故提高对该类疾病的认知度巳成为目前国内外相关专业领域内的关注热点。本文将就TMA诊治过程中常见的几个问题作一阐述，希望有助于广大临床医生对这类疾病的认识。 1、如何利用快速、有效的实验室检查手段早期识别TMA 微血管溶血性贫血和血小板减少是TMA实验室检查的标志性特点，特别是后者即使在正常范围，若呈进行性下降趋势，临床意义也很大。外周血涂片可见到破碎红细胞和抗人球蛋白试验（Coombs'试验）阴性（但在SLE和侵袭性肺炎链球菌感染引起的HUS中可阳性）往往可以确定微血管病性溶血。 而判断发生溶血最为敏感的指标为乳酸脱氢酶(LDH)上升，一般还同时伴有高胆红素血症（主要为间接胆红素）、网织红细胞升高、血和尿游离血红蛋白升高和结合珠蛋白降低或检测不到。 笔者需要特别指出的有以下几点： 外周血涂片寻找破碎红细胞的比例非常重要，正常范围<0.5%，若处于0.5%~2%，则要高度怀疑微血管溶血，如>2%，则基本可以确诊此类疾病，但由于该检查的准确性较大程度地依赖于实验室技术人员的主观人为检测水平，故各个实验室的可靠性差异较大。 为此，国际血液病破碎红细胞标准化工作组（ICSH)于2012年制定了最新的关于评价外周血破碎红细胞的标准诊断流程，可供参考；②LDH的升高虽然敏感性较高，但特异性并不强，其并不只见于HUS，在一些其他疾病状态如心肌梗死、横纹肌溶解综合征、肾功能不全、肿瘤及重症感染时也可以见到，故需要结合患者实际状态进行判断。 2、要重视对于TTP患者的鉴别诊断 目前，临床医生对于TTP的临床表现尚缺乏全面了解，片面强调现病史及局部症状、体征，忽视必要的病因学检查，且不能全面综合分析检查结果，是导致该病误诊和死亡的一个原因。 接诊医生有时仅满足于对某一症状的发现，询问病史不详细，体检不全面，或仅针对本专科进行相关检查，而不能发现其他的阳性#征，对疾病的诊断缺乏纵观全过程的意识。 该病初始症状多不典型，患者可因不同的首发症状而就诊于临床各科，首诊时入住血液科的患者并不多，很多患者初始分别就诊于神经内科、肾内科、消化科或急诊科等。 如部分入院时初步诊断为特发性血小板减少性紫癜(ITP)的患者，接诊医生只是注意到血小板计数的减少，而没有将其与贫血结合起来，究其原因，对同时引起血小板计数减少和贫血的疾病认识不够，尤其是对于患者血小板计数下降，有医生在第一时间即给予输注血小板治疗，从而可能加重血小板聚集和微血管血栓，使病情恶化。对有头痛、恶心、呕吐、肢体瘫痪或失语等临床表现的患者，易误诊为脑炎、脑梗死。 另外.，对临床上具有典型五联征表现的TTP患者容易确诊，但在部分患者中，此五联征并不典型：有资料显示，在发病早期或其他症状还没有出现时，血清LDH的水平就已经明显上升，这对于早期TTP的诊断具有重要价值； 对于血小板计数减少的患者，应同时观察血涂片并进行骨髓检查，畸形和破碎红细胞数量增多是提示微血管病性溶血的有力佐证，具有较高的诊断价值。 故在TTP的诊断过程中不应过于强调五联征的特异性，在临床中，如出现血小板计数减少、贫血、发热、神经精神症状、肾功能损害等不能单纯以原发病解释的症状时，应高度警惕TTP的可能，第一时间进行外周血涂片检查和LDH检查，综合分析实验室检查结果，如有条件进一步检测血浆ADAMTS13活性将有助于与其他疾病的鉴别。 临床上有下列情况者应警惕TTP的可能性，需仔细排查：①怀疑DIC而实验室检查显示凝血酶原时间（PT)、部分活化凝血活酶时间（APTT)、纤维蛋白原（Fg)和纤维蛋白（原）降解产物(FDP)正常，3P试验阴性者；②怀疑血小板减少性紫癜，但合并不能以出血解释的神经系统症状者；③怀疑Evan综合征，但血涂片显示较多破碎红细胞（>2%）、Coombs试验阴性者；④有神经系统症状，但合并贫血、血小板减少者；⑤怀疑系统性红斑狼疮的血液和神经系统改变，而自身抗体系列免疫指标检查阴性者；⑥有突发神经系统症状伴贫血、出血倾向者等。 3、在条件允许下应强调肾活检病理检查的必要性 肾脏是TMA最常受累的器官之一，主要表现为急性肾损伤，可伴有不同程度的高血压、血尿和蛋白尿。肾活检病理在进一步明确TMA诊断、协助提示病因、与其他疾病鉴别、指导治疗及判断患者长期预后方面有很大帮助，故如患者条件允许，应尽早进行该检查。TMA肾活检病理检查可有以下几方面的表现： 3.1肾小球： 光镜下急性期肾小球病理表现为：肾小球毛细血管腔内微血栓形成，内皮细胞肿胀、增生；内皮下疏松层增宽，有时肾小球基底膜(GBM)可出现双轨征改变；节段性纤维素样坏死；系膜区水肿，纤维素或红细胞碎片沉积，可出现系膜溶解；有时可见新月体形成；局部毛细血管袢缺血性改变。 在病变慢性期可出现系膜基质堆积（系膜硬化）导致系膜增宽，活化的系膜细胞可以在内皮细胞和GBM致密层之间沿毛细血管袢迁移，毛细血管内皮细胞和系膜细胞产生的GBM样物质导致肾小球毛细血管袢的双轨征样改变。 在HUS的终末期，双轨伴有系膜区硬化，偶尔有中度的细胞增生，类似膜增殖性肾炎样改变；慢性缺血性肾小球损伤表现为肾小球毛细血管袢的增厚、皱缩，肾小囊增宽，病变可累及全球性或节段性肾小球。 免疫荧光检查在急性期常可见纤维蛋白原或者纤维蛋白沿着毛细血管袢节段或者连续颗粒样分布，系膜区少见。毛细血管袢会伴有IgM、C3或者IgG的沉积，罕见IgA的沉积。毛细血管内血栓主要包含有纤维蛋白原、纤维蛋白或者纤维蛋白碎片。 电镜下在急性期最常见到的病变是毛细血管壁由于内疏松层的增宽和内皮细胞的肿胀而形成的增厚。内皮下无细胞物质的沉积。内皮细胞的损伤在TMA发生的早期即可出现，表现为内皮细胞肿胀、从GBM脱落，发生细胞溶解。 有的可在毛细血管内见到血栓，由无形的嗜锇物质形成，混有纤维蛋白、血小板和畸形红细胞。肿胀的细胞基质表现为网状结构，最后形成颗粒样或纤维样物质，与内皮下物质类似。 电镜下可见到真正的系膜溶解，其进展导致毛细血管袢的扩张。还可见到足细胞的足突融合。慢性期可见GBM皱缩，塌陷，GBM可见多层，有系膜细胞的插入。 3.2肾脏小动脉和微动脉： 光镜下急性期小动脉和微动脉的病变在D-HUS患者更常见。在疾病早期，肾脏小动脉表现为内皮细胞水肿和内皮下间隙增宽。小动脉管壁寸见纤维蛋白渗出，表现为纤维素样坏死。严重者可见肾脏小动脉血栓形成。 慢性期随着疾病进展，受累小动脉发生破璃样变，累及小动脉内膜和中膜；在受累的小动脉可见纤维蛋白血栓，并延续至肾小球毛细血管袢，有时会发生小动脉的动脉瘤样扩张，特别易出现在肾小球门部区域； 肾脏的小叶间动脉可能显示两种主要的改变：一种早期改变是内膜的水肿，伴有红细胞和纤维蛋白的浸润，另一种病变是内膜的水肿，常常缺少细胞，包含透明的、无结构的物质，表现为黏液样变外观，称为内皮黏液样增生，这种病变若严重，表现为管腔的狭窄。小动脉内膜细胞性增生又称为“葱皮样变”。 免疫荧光检查下小动脉和微动脉的管壁常可见纤维蛋白原或纤维蛋白沉积，常沉积于内皮下，多为IgM阳性，也可有C3，Clq，IgG，IgA阳性。血管内血栓仍显示纤维蛋白原和纤维蛋白阳性。 电镜下急性期小动脉内皮细胞的病变和肾小球内皮细胞病变类似，也可见内皮细胞水肿、溶解和脱落；内皮细胞透明样变，伴有线样或者颗粒样物质沉积。 血管壁的不同深度处均可见纤维蛋白的沉积，腔内可见由血小板、纤维蛋白和电子致密物形成的血栓。在慢性期，常可见由于肌细胞增生导致的内膜增厚。 3.3肾小管： 光镜下急性期肾小管常可见透明管型和红细胞。在缺血发生时，可见急性肾小管坏死。慢性期可发生小管萎缩。在发生皮质坏死的患者中，可见到小灶状梗死，也可见大片状坏死。在慢性肾皮质坏死的患者中可见肾皮质钙化。 3.4肾脏间质： 光镜下肾间质可见水肿，纤维化。在某些病例能看到单核细胞浸润。在肾皮质坏死的区域还能见到大量红细胞浸润。 4、靶向治疗为改善补体相关TMA患者的预后带来了曙光 补体系统异常激活是目前大部分TMA患者发病的主要机制之一，传统的血浆疗法对部分患者无效，且存在较多不良反应。近年来，针对该类患者病因的生物靶向治疗巳逐渐应用于临床，可能具有较好的应用前景。 抗C5单抗（依库珠单抗，eculizumab)自2007年成功在全球40多个国家批准用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)后，现已被美国和欧盟地区批准用于aHUS的治疗，特别适用于儿童、血浆置换无效或依赖、肾移植后为预防或治疗复发和预后较差的aHUS患者。 2013年6月，新英格兰医学杂志发表Legendre等开展的2项前瞻性2期试验，纳入年龄不小于12岁的aHUS患者，受试者接受了为期26周的抗C5单抗的治疗，并于扩展期接受了长期治疗。 试验1纳入了血小板计数减少伴肾损伤的患者，而存在肾损伤、但在血浆置换或输注期间至少8周内的血小板计数下降不超过25%的患者则进入试验2。试验1中主要终点事件为血小板计数的变化，试验2中的主要终点事件则为维持无血栓性微血管病变事件发生的状态(血小板计数下降不超过25%，未予以血浆置换或输注，未开始透析）。 研究结果显示，总共有37例患者（其中试验1有17例，试验2有20例）接受了抗C5单抗的治疗，治疗中位时间分别为64周和62周。抗C5单抗治疗后，患者血小板计数增加，在试验1中，血小板计数从基线至26周时平均增加量为73xl09/L(P<0.0l)o在试验2中，80%的患者维持在无血栓性微血管病事件的状态。 抗C5单抗与所有次要终点的显著改善相关，肾小球滤过率表现为持续性、时间依赖性的增加。在试验1中，5例患者中有4例摆脱透析。对于肾小球滤过率预估值而言，较早进行抗C5单抗干预可带来更显著的改善。 抗C5单抗还与健康相关生活质量改善相关。在整个扩展治疗期内，均未见治疗的累积毒性或严重的感染相关不良事件(包括脑膜炎球菌感染）的发生。 因此该研究得出结论：抗C5单抗可抑制补体介导的血栓性微血管病，并且可使得aHUS患者出现时间依赖性的、显著的肾功能改善。笔者认为，抗C5单抗前景看好，但其费用极为昂贵，推广尚需时曰。 总之，血栓性微血管病是一组具有相似临床-病理表现的综合征，存在多种病因，共同发病机制为内皮细胞损伤继发血管内微血栓形成，临床表现核心为微血管病性溶血性贫血和血小板减少，不同病因引起的TMA治疗和预后有很大差异，故分析及鉴别其病因对于指导该类患者进行合理治疗和最大限度地改善该类患者的长期预后至关重要。 文章来源：中华风湿病学杂志.2014年5月18卷5期 |
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